Poison ou médicament ? L’arsenic joue sur les deux tableaux. Une de ses formes, le trioxyde d’arsenic, s’est notamment imposée depuis un peu plus d’une quinzaine d’années comme un traitement particulièrement efficace d’une leucémie rare.
Soutenue par la Ligue dans le cadre du programme Equipe Labellisée, l’équipe du Professeur Hugues de Thé (Inserm/CNRS/Université Paris Diderot) (voir encadré de droite) vient de publier dans la revue Cancer Cell(1) les résultats de travaux levant le voile sur les mécanismes précis expliquant cette efficacité.
A l’instar du dieu Janus, l’Arsenic est doté de deux visages… Il est à la fois poison et antidote. Cet élément chimique et ses dérivés sont connus pour leurs propriétés toxiques, leur implication dans plusieurs affections (notamment des cancers professionnels) mais également pour leur capacité à traiter des maladies variées. La médecine chinoise traditionnelle en fait usage depuis 2000 ans et, plus près de nous, au XIXe siècle, il a été utilisé dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique avant d’être supplanté au début du XXe par d’autres traitements (chimiothérapie, radiothérapie). L’éclipse n’a toutefois duré que quelques décennies puisque dès le début des années 1990 des travaux réalisés en Chine(2) ont démontré que le trioxyde de diarsenic (As2O3) pouvait se révéler particulièrement efficace dans le traitement d’une forme particulière de cancer du sang : la leucémie aiguë promyélocytaire.
Le Professeur Hugues de Thé et l’équipe Pathologie et Virologie Moléculaires
Le professeur Hugues de Thé dirige une équipe mixte (Inserm/CNRS/Université Paris Diderot), Pathologie et Virologie Moléculaires, basée à l’Hôpital Saint-Louis et rattachée à l’Institut Universitaire d’Hématologie. Depuis plusieurs années ses recherches, reconnues au niveau international, ont contribué à faire du traitement de la leucémie promyélocytaire un modèle thérapeutique.
Depuis cette découverte, les travaux de l’équipe du Pr Hugues de Thé, soutenue par la Ligue à partir de l’année 2005, ont contribué de façon majeure à disséquer les mécanismes d’action de l’As2O3. Pour mieux comprendre ceux-ci, arrêtons-nous d’abord sur les causes de la leucémie aiguë promyélocytaire. Cette maladie est due à l’existence d’une oncoprotéine dénommée PML/RARA, résultant de la fusion anormale de deux protéines. Cette molécule chimérique perturbe directement le fonctionnement des cellules qui sont à l’origine de certains de nos globules blancs. Incapables de se différencier, ces cellules restent immatures et se multiplient envahissant la moelle osseuse et le sang.
De façon remarquable, l’arsenic contribue spécifiquement à la dégradation de PML/RARA et à l’élimination des cellules tumorales. Si de précédents travaux(3) de la même équipe avaient démontré que cette élimination impliquait notamment le protéasome, le système qui assure la maintenance des cellules en digérant certaines protéines, le rôle exact joué par l’arsenic restait à déterminer. Il apparaît aujourd’hui que l’arsenic conduit les protéines PML/RARA à se lier par paire de façon très étroite, en induisant un « stress oxydant » et en s’associant directement à ces molécules. Les paires formées s’agrègent à leur tour entre elles pour former de plus gros agglomérats. L’arsenic favorise ensuite la fixation d’une petite molécule, dénommée SUMO, cette modification chimique constituant en quelque sorte le déclencheur d’une cascade d’événements aboutissant à la destruction des agglomérats de protéines PML/RARA par le protéasome.
Ces travaux présentent un intérêt majeur car ils nous permettent de mieux comprendre les bases d’un traitement qui constitue le premier modèle de thérapie visant directement un oncogène.
Vidéo de l’Inserm présentant les travaux du Professeur Hugues de Thé et de son équipe
Qu’est ce que l’arsenic ?
L’arsenic est un élément chimique naturel appartenant à la famille des métalloïdes, noté As dans la classification des éléments chimiques. On le trouve à l’état naturel sous forme organique, lié à de atomes de carbone ou d’hydrogène, ou inorganique. La toxicité varie selon ses formes, les plus toxiques étant inorganiques. Il est exploité par de nombreuses industries et activités humaines, traitements phytosanitaires, exploitation minière et fonderie notamment. L’Arsenic utilisé dans le traitement de la leucémie aiguë promyélocytaire est le trioxyde de diarsenic ou oxyde arsénieux (communément appelé arsenic blanc). Son efficacité vis-à-vis de cette maladie a contribué à l’étude de son utilisation contre d’autres cancers ou encore certaines maladies auto-immunes.
La leucémie aiguë promyélocytaire
Il s’agit d’une maladie rare du sang, on dénombre environ 100 cas par an en France. Elle est caractérisée chez 95 % des patients par une translocation, c'est-à-dire un échange de matériel génétique entre deux chromosomes, le 15 et le 17. Cet échange aboutit à la création d’un gène hybride menant à la synthèse d’une protéine anormale chimérique, l’oncoprotéine PML/RARA. La leucémie aiguë promyélocytaire est longtemps restée une pathologie extrêmement grave. Toutefois, la découverte de l’apport thérapeutique remarquable de l’acide rétinoïque, utilisé en combinaison avec une chimiothérapie, puis de l’arsenic ont révolutionné sa prise en charge médicamenteuse. De fait, l’ensemble des recherches conduites par des équipes notamment françaises, depuis environ une quarantaine d’années, ont conduit à la mise au point d’un traitement permettant aujourd’hui l’obtention de guérisons complètes.
