PRÉDISPOSITION AU CANCER DU SEIN, MODULATEURS DU RISQUE IDENTIFIÉS
Article modifié le
06/10/2010
Un consortium international réunissant 39 équipes de chercheurs de 17 pays différents vient de mettre en évidence une région du génome susceptible d’amplifier ou de réduire le risque de cancer du sein chez les femmes porteuses d’un gène BRCA1 muté (1).Situé sur le chromosome 19, ce site est également associé au risque de développer certaines formes de cancer du sein chez les femmes ne présentant pas de mutation de BRCA1. La Ligue a contribué à ces résultats en soutenant plusieurs des chercheurs français associés à ces travaux, dans le cadre de ses programmes « Equipes Labellisés » et recherche épidémiologique.
Certaines femmes sont génétiquement prédisposées au cancer du sein. Elles ont hérité de leurs parents des altérations génétiques qui augmentent la probabilité d’apparition d’une tumeur. Les mutations de deux gènes, BRCA1 et BRCA2 (voir encadré de droite), constituent les principaux facteurs de prédisposition génétique au cancer du sein. On estime qu’ils sont responsables à eux seuls de 65 % des formes familiales de la maladie cancéreuse. Toutefois, les femmes porteuses d’une mutation BRCA ne présentent pas toutes un risque égal de développer un cancer du sein.
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Cellule tumorale du sein observée isolément en microscopie électronique.
Crédit : National Cancer Institute.
Les gènes BRCA
Les gènes BRCA1 et BRCA2 (pour BReast CAncer, cancer du sein en anglais) ont été identifiés au milieu des années 1990. Ils sont respectivement situés sur les chromosomes 17 et 13 et codent des protéines impliquées dans la réparation de notre ADN. La mutation de ces gènes rend leurs protéines non fonctionnelles et peut au fil du temps favoriser le développement de cancers (sein et ovaire) chez la femme. L’altération de ces gènes constitue donc un facteur de prédisposition à ces deux cancers. Ainsi, les femmes porteuses de mutations BRCA1 et BRCA2 présentent à 70 ans un risque cumulé de cancer du sein estimé dans une fourchette de 40 à 80 %, contre 8 % dans la population générale. Il existe aujourd’hui des tests génétiques permettant de déterminer si une personne est porteuse d’une mutation sur l’un ou l’autre des gènes BRCA. Celles-ci ne sont toutefois prescrits que lorsqu’une prédisposition est suspectée en raison d’un contexte familial ou personnel.
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De fait, ce risque se révèle très variable. Cette inégalité face au risque conféré par une mutation BRCA pourrait trouver sa source dans des facteurs divers d’origines environnementales, comportementales, hormonales et génétiques. La recherche de ces derniers mobilise aujourd’hui de nombreuses équipes de scientifiques dans le monde. Les résultats qui viennent d’être publiés dans la revue Nature Genetics illustrent les travaux d’un consortium international focalisé sur l’identification des facteurs génétiques qui modulent le risque de cancer du sein chez les porteuses d’un gène BRCA1 non fonctionnel.
Cinq balises pour un risque modulé
Cette identification repose sur la recherche de petites variations de l’ADN encore dénommées SNP (prononcer « snip »). Ces SNP peuvent être comparés à des balises permettant de repérer les régions du génome susceptibles de modifier le risque d’apparition de la maladie. Les chercherus ont analysé deux groupes indépendants de 2 383 et 5 986 femmes porteuses d’une mutation BRCA1. La comparaison de l'ADN des femmes ayant dévelopées un cancer du sein avec celui des femmes n'ayant pas été touché par la maladie a mis en évidence cinq de ces balises dans une région prarticulière (ce que l’on appelle un locus) du bras court du chromosome 19 (19p13). Deux d’entre elles sont associées à une augmentation du risque de cancer du sein et les trois autres sont liées à une diminution.
Et dans la population générale ?
Après ces premières constatations, les chercheurs ont voulu déterminer si les cinq balises identifiées pouvaient aussi être associées à un risque de cancer du sein chez des femmes exemptes de mutations de BRCA1. De façon intéressante, il est apparu que l’une des balises, le SNP rs8170, est associée au risque de tumeurs de mauvais pronostics «récepteurs oestrogène-négatives » et « triple négatives » (c’est à dire dont les cellules sont dénuées de récepteurs aux oestrogènes, la progestérone et le facteur de croissance épidermique).
D’autres études seront nécessaires pour déterminer les mécanismes exacts permettant d’expliquer pourquoi les balises identifiées sont associées à ces modulations du risque de cancer du sein. On sait, toutefois, déjà que le SNP rs8170 est localisé dans un gène, MERIT 40, qui interagit avec BRCA1 au cours du processus de réparation de l’ADN. Pour conclure, ces résultats lèvent partiellement le voile sur certaines des causes génétiques de la variabilité du risque de cancer du sein chez les femmes porteuses d’une mutation du gène BRCA1. A l’avenir, des travaux ciblés sur des types particuliers de cancers du sein devraient permettre la mise en évidence d’autres causes génétiques contribuant à la variabilité du risque de développer ces pathologies.
(1) A. C. Antoniou, X. Wang, Z. S. Fredericksen et al., A locus on 19p13 modifies risk of breast cancer in BRCA1 mutation carriers and is associated with hormone receptor-negative breast cancer in the general population, Nature Genetics, 2010, 42, 885 – 892
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Qu’est ce qu’un SNP ?
Les gènes constituent le patrimoine génétique de chaque individu, son génome. Ils sont caractérisés par une séquence (l’enchaînement des quatre briques appelées nucléotides, symbolisés par les lettres A, T, G, C). Cette séquence est spécifique à chaque gène et identique d’un individu à l’autre. A ceci près qu’il existe des variations ponctuelles qui prennent la forme de substitutions d'un nucléotide par un autre. Ces variations définissent ce qu’il est convenu d’appeler des polymorphismes de type SNP (pour Single Nucleotide Polymorphism). Les SNP présents dans toutes les cellules de chaque individu sont transmissibles dans la descendance et peuvent être étudiés au niveau de la population générale. Certains de ces SNP affectent les fonctions des gènes qui les abritent et peuvent entraîner une prédisposition à une maladie, par exemple un type de cancer, selon le gène affecté. Aujourd’hui, il est possible de rechercher les SNP en déterminant la séquence de l’ensemble, ou de régions définies, du génome d’un individu.
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