Les gliomes constituent un ensemble hétérogène de tumeurs du cerveau parfois encore difficiles à diagnostiquer.
Toutefois, des techniques d’analyse des altérations du génome des cellules tumorales permettent d’envisager leur caractérisation et leur classification de façon plus précise. Une équipe (Centre de Recherche de l’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, Université Pierre et Marie Curie, Inserm UMR S975 / CNRS UMR 7225) participant au programme Cartes d’Identité des Tumeurs® (CIT), piloté par la Ligue, s’est intéressée à un type particulier d’altérations du génome : des altérations épigénétiques(1). Leurs travaux ont démontré que des types de gliomes différents présentent des profils d’altérations épigénétiques caractéristiques et distincts.
Cellule tumorale du sein observée isolément en microscopie électronique. Crédit : National Cancer Institute.
Les gliomes et leur classification
Les gliomes constituent les tumeurs cérébrales primitives les plus fréquentes. Leur classification la plus couramment utilisée a été définie par l’Organisation Mondiale de la Santé. Elle se fonde sur l’origine supposée des cellules (astrocytes, oligodendrocytes, épendymocytes) dont ces tumeurs dérivent. L’observation de différents critères morphologiques permet de classer les gliomes selon leur malignité de I, pour des tumeurs jugées bénignes, à IV pour des glioblastomes caractérisés par un mauvais pronostic. Cette classification n’apparaît pas totalement satisfaisante, l’absence de facteurs fortement discriminants fait que des tumeurs de degré de gravité différents peuvent être difficiles à distinguer. Depuis quelques années le recensement des altérations caractérisant le génome des gliomes contribue toutefois à une amélioration de la classification. La recherche de ces altérations peut compléter les données issues de l’observation des cellules et fournir des informations pronostiques et / ou diagnostiques précieuses pour définir la prise en charge la plus adaptée à chaque patient.
Les mécanismes contrôlant l’expression des gènes constituent une clé essentielle du fonctionnement de nos cellules. Leurs dysfonctionnements peuvent être observés dans toutes les tumeurs. Parmi ces mécanismes certains sont qualifiés d’épigénétiques. Une modification chimique de l’ADN, encore appelée méthylation, constitue un des mécanismes épigénétiques aujourd’hui les plus étudiés. Cette méthylation, ou plus exactement sa fréquence dans des régions particulières du génome, peut être comparée à un interrupteur de l’expression des gènes. Ainsi, un fort degré de méthylation, une hyperméthylation, en amont des gènes peut aboutir à une réduction voire à une extinction de leur expression. On sait depuis quelques années que la dérégulation de nombreux gènes associés aux gliomes est liée à des méthylations anormales. L’étude de ces altérations permet-elle de dresser des profils liés de façon spécifique à différents types de gliomes ? Les résultats qui viennent d’être publiés dans la revue Neuro-oncology semblent le confirmer.
Des profils révélateurs
Les chercheurs ont comparé les profils de méthylation de 807 gènes, connus pour leur implication dans le cancer, sur des échantillons de différents types de gliomes. Ces analyses ont permis de constater que les types de tumeurs étudiées pouvaient être rangés dans deux groupes distincts correspondant à deux voies différentes de développement tumoral. Le premier groupe rassemble des tumeurs (bas grade, gliomes anaplasiques récurrents et glioblastomes secondaires) associées à un profil hypermethylé et dans 90 % des cas à une mutation du gène IDH1, un élément considéré comme un facteur de bon pronostic. Le second regroupe uniquement des glioblastomes primaires dénués de mutation du gène IDH1. De façon intéressante, les tumeurs initiales et leurs récidives présentent des profils de méthylation quasiment identiques. Les profils de méthylation semblent donc être stables au cours de l’évolution tumorale et résulteraient d’altérations se produisant tôt lors de la formation des gliomes. Le second volet de ces travaux a associé l’étude des profils de méthylation et l’analyse de l’expression des gènes. Il a permis d’identifier plusieurs gènes dont la méthylation apparaît altérée dans les gliomes. Ces gènes pourraient donc jouer un rôle important lors du processus de développement tumoral.
Cette étude s’inscrit dans le cadre d’une collaboration commencée en 2006 avec l’équipe du service de Neurologie 2 - Mazarin de l’Hôpital de la Pitié-Salpetrière. Tous les gliomes opérés sur ce site sont caractérisés par une technologie du programme CIT permettant une analyse de l’intégralité de leur génome. Ce profilage moléculaire, fondé sur la détection d’altérations génomiques, permet de distinguer les tumeurs non agressives de meilleur pronostic et les tumeurs agressives au pronostic sévère. Cette technologie a été transférée au lit du patient pour être couplée et confrontée au diagnostic classique, établi sur des critères morphologiques. Elle permet déjà l’ajustement de la prise en charge thérapeutique.
Epigénétique et cancer
Les mécanismes épigénétiques agissent sur l’organisation de la chromatine, l’association de l’ADN et des protéines qui constitue les chromosomes. En jouant sur cette organisation, ils contribuent à modifier l’expression des gènes sans impliquer d’altération de la séquence du génome. Ces mécanismes, qui correspondent à des modifications chimiques des constituants de la chromatine, participent naturellement à la régulation du génome. Les modifications qu’ils apportent sont à la fois réversibles (contrairement aux mutations génétiques) et transmises héréditairement. De nombreux travaux ont révélé que leur dysfonctionnement était associé à différents types de cancers. Au-delà de son intérêt fondamental, l’étude de ces mécanismes peut trouver des applications dans le domaine de la thérapie et du diagnostic. La réversibilité des modifications épigénétiques en fait des cibles thérapeutiques de premier intérêt ; des molécules susceptibles d’inhiber les mécanismes dont elles découlent font l’objet d’évaluation en tant qu’agents anti-tumoraux.
