L'ELLIPTICINE, UNE (ANCIENNE) SOURCE DE NOUVEAUX ANTICANCÉREUX

Impliquée dans de multiples voies de signalisation, la protéine CK2 est dérégulée dans de nombreux types cancers. Son inhibition par de petites molécules constitue une stratégie thérapeutique potentielle séduisante.

Des travaux associant différentes équipes françaises dont celle du Docteur Claude Cochet (Inserm U873, iRTSV, CEA Grenoble), labellisée par la Ligue depuis 2004, ont permis d’identifier de telles molécules⁽¹⁾. Dérivant de l’ellipticine, un anticancéreux d’origine végétale, ces composés inhibent la prolifération cellulaire in vitro et exercent chez l’animal un effet antitumoral important. Ces résultats pourraient être à l’origine d’une nouvelle famille de candidats médicaments anticancéreux.

Croître, se différencier, se multiplier puis mourir… Toutes ces étapes de la vie cellulaire sont étroitement régulées par des réseaux de contrôle où l’information circule sous la forme de messages, de signaux biochimiques. Un de ces signaux, la phosphorylation, consiste en l’ajout d’un groupe phosphate (PO43-) sur certaines des molécules impliquées dans les fonctions cellulaires. Dans la cellule, la phosporylation  des protéines est catalysée par une vaste famille d’enzymes appelées protéines kinases. Une de ces enzymes, la protéine kinase CK2, est capable de phosphoryler plus de 300 molécules différentes ! Elle se trouve ainsi placée à la croisée de multiples voies cellulaires et joue un rôle critique dans toutes les grandes fonctions cellulaires mais également dans le processus de cancérisation. Et, de fait, une activité trop élevée de cette enzyme est une caractéristique observée dans le cancer de la prostate, celui du sein ou encore la leucémie myéloïde aiguë. La CK2 est donc aujourd’hui considérée comme une cible thérapeutique potentielle. Toutefois, malgré cet intérêt, peu de composés susceptibles de présenter un effet antitumoral en l’inhibant in vivo ont pu être identifiés.

Dérivés mais plus actifs…

Pour trouver de nouveaux inhibiteurs de CK2, les chercheurs ont testé des composés chimiques regroupés dans des collections de molécules, des chimiothèques. Une première étape de criblage leur a permis de constater qu’un composé déjà connu pour certaines propriétés anti-tumorales, l’ellipticine, pouvait également inhiber CK2. Partant de ce résultat, les scientifiques ont réduit leur champ d’investigation aux dérivés de l’ellipticine en cherchant à identifier des composés dotés de propriétés encore supérieures à la molécule modèle. Ce criblage « orienté », réalisé sur la chimiothèque de l’institut Curie, s’est révélé fructueux avec l’identification de molécules présentant un pouvoir d’inhibition 10 à 50 fois supérieur à celui de l’ellipticine. De plus, le mode d’action de ces molécules est beaucoup plus ciblé que celui initialement mis en évidence pour l’ellipticine. Il est lié à leur parfaite adéquation avec la partie de l’enzyme, son site actif, directement impliquée dans la réaction de phosphorylation. In vitro ces dérivés de l’ellipticine sont capables de bloquer la prolifération cellulaire. De façon encore plus intéressante, un de ces composés testé sur des souris porteuses d’un glioblastome humain a démontré un effet antitumoral tout en étant bien toléré par l’animal.
Connue depuis une cinquantaine d’année, l’ellipticine est une molécule dont la synthèse et la modification sont aujourd’hui bien maîtrisées par les chimistes. Cette caractéristique et les nouvelles activités biologiques mises en évidence grâce à ces travaux devraient permettre la conception de candidats médicaments innovants.

⁽¹⁾ R. Prudent, V. Moucadel, CH Nguyen et al.,Cancer Research, 2010, 70(23), 9865-9874