La recherche › Actualités recherche

UN MÉCANISME INÉDIT POUR DES LEUCÉMIES

Article modifié le 01/02/2011

Des scientifiques ont mis en évidence un nouveau mécanisme responsable du développement de leucémies lymphoblastiques aiguës chez la souris.

Soutenus par la Ligue dans le cadre des programmes « Equipes Labellisées » et « Jeunes chercheurs », des scientifiques de l’Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire d’Illkirch (IGBMC, équipe dirigée par Susan Chan et Philippe Kastner, Inserm 596, CNRS UMR 7104), ont mis en évidence un nouveau mécanisme responsable du développement de leucémies lymphoblastiques aiguës chez la souris. Publiés dans la revue Blood ⁽¹⁾, ces résultats constituent une avancée dans la compréhension des mécanismes responsables de ce type de cancer.

Notch1 et voie Notch

Notch1 appartient à une famille de quatre protéines qui jouent un rôle fondamental dans la communication entre les cellules. Notch1 est positionnée au travers de la membrane qui délimite les cellules, ses deux extrémités libres sont donc en contact direct avec deux milieux : l’extérieur pour l’une et l’intérieur pour l’autre. Elle peut être comparée à un interrupteur qui répercute à l’intérieur de la cellule des signaux provenant de l’extérieur. En réponse à une stimulation de l’interrupteur (c’est-à-dire l’interaction de sa partie externe avec une molécule particulière ou ligand), un fragment de Notch1, appelé ICN1, est libéré et migre jusqu’au noyau, siège du patrimoine génétique des cellules. Là, ICN1 va s’associer avec d’autres protéines pour se fixer sur l’ADN et réguler l’expression de plusieurs gènes. Cette voie de communication, appelée « voie Notch » participe à un nombre important de fonctions cellulaires comme par exemple le contrôle de la destinée des cellules. Son dysfonctionnement est associé à une grande variété de cancers : des leucémies mais également le cancer du poumon à petites cellules, le mélanome, le cancer du col utérin,...

Des centaines de milliards par jour ! C’est à ce rythme effréné que sont produits les éléments figurés du sang : globules rouges (érythrocytes), globules blancs (leucocytes) et plaquettes (thrombocytes). Ces différentes catégories de cellules partagent toutes la même origine, elles dérivent d’un type unique de cellules mères, les cellules souches hématopoïétiques. Très rares, les cellules souches hématopoïétiques ont la capacité de se multiplier ou de s’engager dans un processus de maturation, l’hématopoïèse, au cours duquel elles se transforment en l’un ou l’autre des différents types de cellules du sang. Si les multiples étapes de cette maturation sont soumises à une régulation fine et complexe, des dérèglements peuvent contribuer à la prolifération incontrôlée d’un type cellulaire particulier et aboutir à une leucémie. Les leucémies lymphoblastiques aiguës résultent par exemple de l’accumulation anormale d’un type de globules blancs, des lymphocytes T, « bloqués » à un stade immature. Parmi les dérèglements évoqués précédemment, ceux impliquant les protéines Notch1 et Ikaros font l’objet d’une attention particulière. En effet, ces deux protéines jouent un rôle essentiel dans la maturation des lymphocytes et l’étude de différents modèles de souris a montré que leurs dérégulations contribuent de concert à la transformation leucémique.

Un mécanisme inédit

Si tous les mécanismes précis impliqués dans ce phénomène restent mal compris, l’Equipe de Susan Chan et Philippe Kastner travaille à lever le voile sur certains d’entre eux en étudiant notamment des souris génétiquement modifiées pour n’exprimer que de faibles quantités de la protéine Ikaros. Les derniers résultats publiés par ces chercheurs révèlent un nouveau mécanisme conduisant à l’activation anormale de la protéine Notch1 et à l’apparition de leucémies lymphoblastiques aiguës chez ces animaux. De façon surprenante, les chercheurs ont découvert que la perte d’une partie du gène codant pour Notch1, un phénomène spontané chez 75 % des souris étudiées, n’abolit pas son expression. Au contraire, cette « amputation partielle » induit un mécanisme activant l’expression du gène sous une forme altérée aboutissant à la production d’une protéine Notch1 tronquée. Or, cette forme modifiée de Notch1 active en continu, et en l’absence des signaux de régulation appropriés, l’expression d’un ensemble de gènes impliqués dans la transformation leucémique. Ce résultat est inédit car, jusque là, les spécialistes du domaine considéraient que cette altération du gène Notch1 conduisait à son extinction.

(1) R. Jeannet, J. Mastio, A. Macias-Garcia, et al., Blood, 116, 25, 5443-5454.
Consulter en ligne le résumé (en anglais) de cet article

Le rôle d’Ikaros

A l’instar de Notch1, la protéine Ikaros est essentielle au bon déroulement de l’hématopoïèse. Des souris dépourvues de cette protéine présentent de nombreuses anomalies notamment l’absence de différents types cellulaires et une diminution de la production des lymphocytes T. On constate également chez ces souris l’apparition de formes très agressives de leucémies lymphoblastiques aiguës. Des études poussées de ces animaux ont montré que l’absence d’Ikaros et l’activation de la voie Notch sont étroitement liées. De façon plus précise, les chercheurs de l’IGBMC ont démontré, il y a quelques années, que la protéine Ikaros exerce une activité antitumorale en réprimant l’expression de gènes activés par la voie Notch.