CHROMOSOMES, LES PARTICULARITÉS DE LEUR FRAGILITÉ

Une équipe labellisée par la Ligue vient d’apporter de nouveaux éléments expliquant pourquoi les supports de notre génome, les chromosomes, peuvent présenter des zones fragiles et se briser.

Les résultats, de l'équipe dirigée par le Professeur Michelle Debatisse (UMR 3244 - CNRS/Institut Curie, Paris), publiés dans la prestigieuse revue Nature ⁽¹⁾ apportent un éclairage inédit sur ce phénomène qui peut se trouver impliqué de façon très précoce dans le processus cancéreux.

Tout casse… même, parfois, les chromosomes. Toutefois, ces cassures ne se produisent pas au hasard. Elles surviennent préférentiellement dans des régions particulières, appelées sites fragiles communs (SFC), lorsque le processus de duplication de l’ADN, la réplication, se trouve perturbé. Ces cassures – quand elles ne peuvent pas être correctement réparées – contribuent à modifier la structure et l’organisation de notre patrimoine génétique, un phénomène qui favorise la survenue de cancers. De fait, des études ont pu démontrer une corrélation entre la localisation de ces sites et des réarrangements chromosomiques, c’est-à-dire des modifications physiques des chromosomes, associés à certains cancers. Ainsi, mieux caractériser ces sites fragiles et déterminer ce qui explique leur instabilité peut nous aider à mieux comprendre certains des mécanismes précoces de la maladie. Ce sujet, et plus globalement l’étude des liens entre les erreurs de réplication de l’ADN et la survenue d’un cancer, constituent le cheval de bataille de l’équipe dirigée par Michelle Debatisse. L’étude approfondie d’un SFC, dénommé FRA3B, caractérisé comme le site le plus fragile dans les lymphocytes humains permet aujourd’hui à ces chercheurs d’avancer une hypothèse expliquant la vulnérabilité de cette zone.

La cassure, un problème d’origine

Pour résoudre un problème complexe, une stratégie classique consiste à procéder par de petites étapes successives, chacune d’entre-elles contribuant à réduire la difficulté de la tâche globale. Il en va de même avec la réplication de l’ADN qui est recopié en « petits » tronçons réunis par la suite. La copie de chacun de ces tronçons démarre à un point précis, ou origine de réplication. De très nombreuses origines de réplication sont réparties tout au long du filament d’ADN constituant les chromosomes. Or, les chercheurs ont démontré que dans les lymphocytes une longue portion de FRA3B englobant le cœur de la partie la plus fragile du chromosome ne contient pas d’origine de réplication. En conséquence, sa copie doit s’effectuer d’un seul tenant. Elle est donc plus « difficile » à réaliser, le risque d’erreur de copie est plus grand et la réplication de cette région peut ne pas être terminée lorsque la cellule se divise. Résultat : la molécule d’ADN nouvellement formée n’est pas complète d’où l’introduction d’une cassure. Michelle Débâtisse et ses collaborateurs ont observé que, contrairement à ce qui est de mise dans les lymphocytes, la région FRA3B des fibroblastes (un autre type de cellule) contenait plusieurs origines de réplication. Donc, dans ces cellules, FRA3B ne constitue pas un SFC. Ainsi, contrairement à ce qui était communément admis jusque là, les sites fragiles varieraient d’un type cellulaire à un autre. En d’autres termes, un chromosome donné peut présenter des zones de fragilité différentes en fonction de la nature de la cellule dans laquelle il se trouve.

(1) A. Letessier, GA Millot, S. Koundrioukoff et al., Nature 470, 2011, 120-123.
 Consulter en ligne le résumé (en anglais) de cet article

Pour en savoir plus sur les travaux de Michelle Debatisse et son équipe, vous pouvez télécharger l’article « Les erreurs de l’ADN » paru dans le magazine Vivre n°345 de mars 2010.