Les avancées de la médecine génomique en cancérologie

Ces quinze derniéres années ont vu progresser à grand pas la connaissance du génome humain. Mais qu'appelle t on "génome"? Le génome est l'ensemble du matériel génétique humain contenu dans les cellules.

Ces quinze derniéres années ont vu progresser à grand pas la connaissance du génome humain. Mais qu'appelle t on "génome"? Le génome est l'ensemble du matériel génétique humain contenu dans les cellules.
Il n'est pas inutile de rappeler la structure d'une cellule :

• on appelle "cellule", les unités de vie qui sont la base même de chaque organisme vivant, qu'il s'agisse de végétal, d'animal ou de l'homme
• Au sein de la cellule: le noyau qui contient le matériel chimique porteur de tout notre histoire génétique: il s'agit du DNA (acide desoxy-ribo-nucléique). Ce matériel, tel l'alphabet du langage, est l'alphabet de la mémoire génétique
• Ce DNA est porté par de petites structures: les chromosomes. Chez l'homme, chacune de nos cellules contient 46 chromosomes, groupés en 23 paires, chaque paire étant complémentaire, telle une paire de chaussures (on ne peut coupler une chaussure bleue avec une blanche, mais on ne peut coupler non plus deux chaussures du même pied .
• Chaque chromosome est formé de petites unités, appelées les génes: chaque géne est une véritable unité d'inforamtion, transmettant des ordres à la cellule,  ordre qui vont aboutir à la synthése des protéines, ces substances essentielles à la vie. 
• Les ordres sont transmis ensuite aux cellules filles, puis à la génération suivante, etc..
• On estime le nombre de génes contenus dans une cellule humaine à 25000 à 300 000 .

Les cellules germinales :
Ce sont les cellules à l'origine de chaque individu: ovule et spermatozoide, dont la fécondation vont aboutir à la formation des premières cellules du futur embryon.
Ovule et spermatozoide ne contiennent que 23 chromosomes, dont la conjugaison vont produire une cellule compléte.
Les mutations présentes sur les cellules germinales vont donc se transmettre au futur embryon et potentiellement transmissibles de génération en génération.

Qu'est ce qu'une mutation?
Au cours des multiples réactions chimiques produites dans les divers processus biologiques, des faux pas peuvent se produire: une molécule à la place d'une autre (translocation) ,  ou bien effacée (délétion) ou bien doublée (replication) etc.;
Ces mutations peuvent n'avoir aucune conséquence visible, ou bien être responsable d'anomalie plus ou moins sévére

Quant se produisent les mutations?

• elles peuvent se produire avant la fécondation, et donc héréditaires (en tenant compte des lois de la transmission génétique)
• ou bien se produire plus tard, lors de la vie; peuvent être spontanées, ou favorisées par certains facteurs de risque, environnementaux, hormonaux, viraux, par radiations etc. etc..  ( ce sont les facteurs cancérigénes )

LES SIGNATURES GENOMIQUES

Ce sont des anomalies répétitives de génes observées dans des conditions bien précise: par exemple dans une pathologie précise, ou bien dans des formes particulièrement évolutives de la maladie, etc..
Actuellement, les recherches se multiplient afin de pouvoir  prévoir si une tumeur a des risques de rechute, comment elle réagira à telle ou telle hormonothérapie ou chimiothérapie, ou molécule ciblée etc. : ce sont des objectifs importants dans la détermination des stratégies thérapeutiques . Ainsi, lorsque les preuves seront assez solides, peut on espérer à personnaliser de plus en plus les stratégies thérapeutiques.

Jusqu'alors, chercheurs et médecins avaient pu déterminer certains critères qui avaient fait leurs preuves :

• taille et extension de la tumeur
• envahissement ganglionnaire
• grade histologique évaluant l'agressivité des cellules etc….

Avec le développement des sigantures génétiques, ces critérers vont encore plus s'affiner.
Ce sont les "signatures génomiques"
Bien évidemment, avant l'application clinique de ces nouveaux outils, il est nécessaire d'évaluer leur fiabilité technique, puis d'entreprendre des essais cliniques portant sur un très grand nombre de sujets, permettant d'en déduire des applications thérapeutiques .
Ces outils vont varier suivant le type de cancer en cause et leur application.
Ainsi est née la  recherche dite "translationnelle" ; elle accélère le passage de la Recherche en laboratoire à la  Recherche Clinique , impliquant directement les patients

Certaines de ces signatures sont connues depuis plusieurs années, telles

•  la présence sur la cellule tumorale de Récepteurs Hormonaux, protéines exprimant la présence de génes et qui témoignent de la sensibilité aux hormones d'un cancer du sein
• La surexpression d'une protéine appelée HER2 dans une cellule tumorale; la présence de cette protéine  permet d'adapter le traitement spécifique par un anticorps appelé trastuzumab (Herceptine, traitement très efficace)

Mais progressivement, avec les progrés de la connaissance du génome (c'est-à-dire de l'ensemble des génes d'un individu ) , , avec la mise au point de nouveaux outils, les chercheurs sont capable de préciser non seulement  les génes spécifiques 'une tumeur donnée, mais également les profils une tumeur donnée :

• ses risques de récidive
• sa sensibilité aux divers traitements

Ces recherches toutefois ne sont encore que limitées à des cas précis.

Dans le cadre de l'évaluation pronostique:

• Dans le cancer du sein:

3 profils génomiques sont adoptés et de plus en plus utilisés comme outil pronostic afin d'affiner les indications de thérapeutique adjuvante.
- le MammaPrint : portant sur une puce de 70 génes
- Oncotype Dx :  basé sur 21 génes
- Signature de Rotterdam: test sur 76 génes
De multiples essais ont été et sont menés dans le monde pour affiner les indications des traitements "adjuvants". C'est ainsi qu'un vaste essai international , l'essai "MINDACT" a pour but de mieux cerner les indications de la chimiothérapie grâce à Mammaprint qu'avec les critéres pronostics classiques . Des milliers de patientes ont déjà été incluses, et les résultats tout à fait en faveur de la signature génomique . L'étude est t oujours en cours.

Oncotype DX a été validé pour affiner les traitements adjuvants des patientes N- RE+

• Dans le cancer du colon, c'est une signature portant sur 12 génes qui est utilisée dans les essais pronostics permettant de mieux définir les indications de la chimiothérapie adjuvante
• L'hématologie est un des domaines qui a été promoteur dans l'identification des divers types de leucémies ou lymphomes et faire progresser traitements et indications et les avancées sont constantes.
• Cancers du poumon sont également au cœur de la recherche génomique

Dans le domaine de la thérapeutique
Le trastuzumab (Herceptine®) a été un des premiers produit puissant spécifique des cancers du sein surexprimant la protéine HER2.
D'autre molécules "ciblées" sont actuellement opérationnelles, ou en cours de recherche, de mécansimes divers.
Ceratins marqueurs génomique sont déjà opérationnels, telle la  présence ou non  de mutation d'un géne appelé "KRAS", qui,  dans un cancer du colon métastatique ,  permet de prévoir l'efficacité ou non du cetuximab. (erbitux®)
Il ne s'agit là que d'exemples car, , régulièrement, de nouveaux "marqueurs génomiques" font l'objet d'essais cliniques .

Applications diverses
Ces marqueurs peuvent, du fait de leur précision, aider à dépister une maladie résiduelle: c'est le cas en  particulier de certains types de leucémies avec des mutations géniques.

CONCLUSION: la génomique ouvre une nouvelle ère de la médecine,  permettant de mieux l'adapter à chaque patient. Progressivement verra t on se développer la "médecine personnalisée"