Immunothérapie: tirer parti de l’immunité

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Antigènes tumoraux. Protéines et fragments de protéines spécifiques de la tumeur. Ils trahissent sa présence. Leur reconnaissance par le système  immunitaire induit une réponse spécifiquement dirigée contre les cellules tumorales.

 

 

Cellules dendritiques. Ce sont des cellules « sentinelles» qui ont la capacité de présenter les antigènes tumoraux aux lymphocytes T pour les activer. Elles secrètent également des substances, les cytokines, qui stimulent globalement la réponse immunitaire.

 

Cytokines. Des molécules qui jouent le rôle de messagers permettant la communication entre cellules. Ce sont les principaux régulateurs de la réponse immunitaire.

 

 

Les lymphocytes T. Ces cellules assurent la réponse cellulaire spécifique. On distingue d’une part, les lymphocytes T8, activés en lymphocytes cytotoxiques qui vont directement attaquer les cellules tumorales et, d’autre part, les cellules T4 qui assurent principalement des fonctions de stimulation/régulation de la réponse immunitaire. Initialement naïves, ces cellules sont éduquées par les cellules dendritiques qui leur apprennent à reconnaître spécifiquement les antigènes tumoraux.

 

Les anticorps. Ce sont des protéines produites par des cellules, les plasmocytes, issues de l’activation des lymphocytes B. Les anticorps sont spécifiquement dirigés contre les antigènes tumoraux. Ils se fixent sur ces derniers pour former un complexe immun. L’existence de ce complexe déclenche plusieurs mécanismes de défense dont le recrutement de cellules dites immunocompétentes comme les macrophages ou les cellules NK.

 

Lymphocytes NK. Ces cellules de l’immunité innée peuvent reconnaître et tuer les cellules tumorales sans avoir été activées. Leur mécanisme de reconnaissance est non spécifique des antigènes tumoraux.

 

 

La place de l’immunothérapie

Malgré sa sophistication, ce système de défense peut être contourné. En effet, certaines cellules tumorales présentent peu de caractéristiques trahissant leur nature, celles-ci ne sont ni reconnues, ni attaquées par le système immunitaire. D’autres cellules cancéreuses peuvent également mettre en place des stratégies d’échappement en se multipliant très rapidement ou en inhibant directement le fonctionnement normal de l’immunité. L’immunothérapie tire parti de nos défenses immunitaires en les stimulant pour qu’elles soient plus efficaces, on parle d’immunothérapie active, ou encore en utilisant directement certains « acteurs » du système immunitaire, c’est l’immunothérapie passive.

 

  • Immunothérapie active

Son objectif est de moduler la réponse immunitaire afin que celle-ci puisse contrecarrer les mécanismes d’échappement mis en œuvre par les cellules tumorales. Cette stimulation peut être aspécifique ou spécifique.

Immunothérapie active aspécifique

Elle repose sur l’utilisation de composés, par exemple des cytokines, susceptibles de stimuler, d’amplifier le fonctionnement général du système immunitaire.

Immunothérapie active spécifique

On touche là au concept de vaccination thérapeutique antitumorale. Son objectif est d’induire la réponse immunitaire spécifique due aux lymphocytes T.

Plusieurs stratégies s’appuyant sur le rôle fondamental des cellules dendritiques sont aujourd’hui à l’étude.

Si des cellules dendritiques peuvent être « chargées» en antigènes tumoraux in vitro puis réinjectées aux patients, l’utilisation de particules produites par les cellules dendritiques, les exosomes (voir page 54), ou encore leur stimulation in vivo (voir page 55) sont également envisageables.

  • Immunothérapie passive

Elle s’appuie essentiellement sur des anticorps « médicaments » obtenus par biotechnologie. A l’instar des anticorps naturellement produits dans l’organisme, ces molécules modifiées se fixent spécifiquement sur leurs cellules cancéreuses cibles et induisent leur destruction. Une autre approche consiste à utiliser des lymphocytes T après les avoir activés ex vivo.


Stimuler les défenses de l’intérieur

Labellisée par la Ligue en 2008, l’équipe 15 de l’unité Inserm 892 dirigée par le professeur Pascale Jeannin à l’Institut de biologie en santé PHB-IRIS*, à Angers, s’est spécialisée dans l’étude des mécanismes cellulaires et moléculaires de l’immunité, notamment sa composante innée. Au premier abord très fondamental, cette recherche trouve également des applications cliniques en permettant d’envisager de nouvelles stratégies d’immunothérapie antitumorale. L’équipe angevine privilégie deux voies : d’une part, induire une réponse plus efficace des lymphocytes cytotoxiques et, d’autre part, contrôler l’environnement de la tumeur afin que celle-ci ne puisse pas contrecarrer le système immunitaire.

 

Cibler les cellules dendritiques in vivo

Le rôle que jouent les lymphocytes T8 (LT8) dans le contrôle de la prolifération des tumeurs n’est plus à démontrer. Il a été vérifié sur plusieurs modèles de souris et même par des résultats cliniques chez des patients cancéreux traités par immunothérapie. Toutefois, l’éducation de ces lymphocytes par des cellules dendritiques, traitées in vitro puis réinjectées dans l’organisme, est lourde à mettre en œuvre et son efficacité peut se révéler limitée. L’approche étudiée par l’équipe angevine est différente, elle cherche à agir sur les cellules dendritiques au sein de l’organisme, in vivo. Pour ce faire, il est nécessaire de diriger précisément les antigènes tumoraux vers les cellules dendritiques.

Un tel ciblage est rendu possible par des protéines provenant de micro-organismes qui sont naturellement reconnues par des récepteurs particuliers situés à la surface des cellules dendritiques. Cette propriété fait que ces protéines microbiennes peuvent être comparées à des véhicules susceptibles de conduire les antigènes tumoraux au cœur des cellules dendritiques. Du coup, l’association entre les antigènes tumoraux et leurs « véhicules » apparaît pouvoir stimuler efficacement le développement d’une réponse immunitaire antitumorale. Encore faut-il que cette réponse ne soit pas contrecarrée par la tumeur…

 

Environnement et efficacité

Or il a été démontré que la tumeur pouvait limiter l’action du système immunitaire en créant un environnement où s’accumulent plusieurs types de cellules qui contribuent à diminuer l’activité des lymphocytes cytotoxiques.

Mais, là encore, les recherches du Pr Jeannin se sont révélées fécondes avec l’identification d’une cytokine, l’interféron gamma, qui empêche la génération de nouvelles cellules inhibitrices et restaure les propriétés immunostimulantes de celles qui avaient été détournées par les cellules cancéreuses. Ces approches permettant d’envisager une modulation de l’activité antitumorale se fondent sur l’exploration fondamentale des mécanismes  du système immunitaire. A ce titre, des travaux de l’équipe angevine, en cours de publication dans la prestigieuse revue Blood, ont également apporté de nouveaux éléments sur les neutrophiles, une catégorie particulière de globules blancs. A l’instar des cellules dendritiques, ces neutrophiles seraient capables d’éduquer et d’activer les lymphocytes T8.

*Le bâtiment regroupe à la fois le plateau biologique hospitalier (PHB) du CHU d’Angers et l’Institut de recherche et d’ingénierie de la santé (IRIS) de l’université.

 

Cancer du poumon, un vaccin à l’essai

L’immunothérapie anticancéreuse constitue le cheval de bataille du Pr Laurence Zitvogel depuis une quinzaine d’années. Il y a quatre ans de cela, son équipe, labellisée depuis 2003 par la Ligue, avait joué un rôle majeur dans la découverte de cellules immunitaires tueuses de tumeurs, les cellules IKDC (Interferon producing Killer Dendritic Cell)*. Aujourd’hui, elle est en pointe dans le domaine de la vaccinologie anticancéreuse. En effet, le Pr Zitvogel coordonne un essai clinique de phase II (voir encadré ci-dessous) d’un vaccin thérapeutique dirigé contre le cancer du poumon non opérable. Ce vaccin exploite une découverte réalisée par Laurence Zitvogel : les exosomes de cellules dendritiques. Ces exosomes sont des vésicules de petite taille susceptibles d’induire de fortes réponses du système immunitaire contre les tumeurs. Dès la fin des années 1990, la chercheuse avait démontré que les exosomes, après avoir été exposés à des antigènes tumoraux, pouvaient faire régresser des tumeurs chez la souris. Dans l’essai en cours, des exosomes sont préparés in vitro à partir de cultures des cellules dendritiques du patient chargées d’antigènes tumoraux. L’amélioration de capacité des exosomes à stimuler le système immunitaire, c’est-à-dire leur potentiel immunogène, constitue une des clés de la réussite de ce type de vaccination. En parallèle, les chercheurs s’attachent également à préparer au mieux le patient à recevoir le vaccin, en lui donnant, par exemple, un traitement permettant de restaurer ses fonctions immunitaires. Pour l’heure, parmi les premiers patients traités à l’Institut Gustave Roussy (IGR), certains répondent positivement à ce traitement en présentant peu d’effets secondaires. En stimulant les défenses immunitaires des patients pour les aider à lutter contre les cellules cancéreuses, ce vaccin thérapeutique pourrait permettre non seulement de rendre ces patients opérables, mais aussi d’optimiser les traitements de chimiothérapie et de radiothérapie, et ainsi de prolonger leur espérance de vie de manière significative. Eric Maunoir

* Voir Vivre 329.

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