Antiangiogéniques : une révolution ?

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Les chercheurs ont commencé à comprendre au début des années 90 comment les cellules cancéreuses créaient leurs propres vascularisations.

Ces vingt dernières années, la découverte de nombreux mécanismes de régulation de l’angiogénèse a suscité un fol espoir. De nouvelles molécules efficaces ont vu le jour, mais le miracle se fait encore attendre.

 

Le début des années 2000 a vu naître des traitements inédits avec l’espoir de limiter, voire d’éradiquer, le développement des cancers solides. Ces thérapies ciblées visent à empêcher la tumeur de construire un réseau de vaisseaux sanguins dédié à son alimentation en oxygène et en nutriments. Ainsi privées de nourriture et d’énergie, les cellules cancéreuses ne pourraient plus proliférer et finiraient par périr. Où en sont ces thérapies aujourd’hui ? Ont-elles mené à la révolution tant attendue ? Bilan de 8 ans d’utilisation des antiangiogéniques.

 

Brouiller le signal de détresse de la tumeur

L’idée des chercheurs est d’attaquer la tumeur sur tous les fronts. La combattre directement, via la chimiothérapie, mais aussi viser les mécanismes qu’elle développe pour devenir maître des lieux. Ainsi, lorsque la taille d’une tumeur dépasse 2mm de diamètre, le réseau sanguin environnant n’est plus suffisant pour lui apporter toute la nourriture dont elle a besoin. La tumeur, très réactive, stimule la construction de nouveaux vaisseaux sanguins pour permettre son irrigation et ainsi continuer à survivre et à croître. Ce mécanisme, dénommé angiogénèse (du grec angeion : vaisseau et genesis : naissance), ouvre également une porte pour aller envahir d’autres tissus (voir encadré sur l’angiogenèse : un mécanisme, une cible). Comment les cellules cancéreuses induisent-elles leur propre vascularisation ? Les chercheurs ont commencé à le comprendre au début des années 1990. «Lorsque la tumeur est en hypoxie (manque d’oxygène), elle envoie des signaux au réseau vasculaire le plus proche, explique Stéphane Germain, directeur de recherche à l’INSERM à la tête de l’équipe «Hypoxie et angiogénèse» au Collège de France (Paris). Les cellules endothéliales, qui tapissent les vaisseaux sanguins voisins de la tumeur, reçoivent ces signaux et commencent à proliférer. Ainsi, ces vaisseaux bourgeonnent et, tel un arbre, font pousser leurs branches vers la tumeur pour l’alimenter.»

Une aventure qui débute en 2004 avec le bevacizumab

Suite à la découverte de ce mécanisme, une idée a aussitôt surgi : empêcher la tumeur d’envoyer ces signaux de détresse ou empêcher les cellules endothéliales de les recevoir. C’est ainsi qu’est né le premier médicament antiangiogénique : le bevacizumab, commercialisé par le laboratoire Roche sous le nom d’Avastin®. Ce dernier est un anticorps qui reconnaît un de ces signaux émis par le tissu hypoxique : le facteur de croissance principal des vaisseaux, dénommé VEGF. Le bevacizumab, administré par voie intraveineuse, a obtenu sa première autorisation de mise sur le marché (AMM) en France en 2004, pour le cancer du côlon. « Ce médicament a ensuite été autorisé pour le cancer du rein, du sein et du poumon, précise Lionel Vedrine, oncologue à l’hôpital du Val-de-Grâce (Paris). Une AMM est en cours pour le cancer de l’ovaire. A chaque fois, il s’agit d’un traitement de première ligne pour les cancers en phase métastatique. » Pour le côlon, le poumon et le sein, cet antiangiogénique est associé à une chimiothérapie. Dans le cas du cancer du rein, il est associé à une immunothérapie.

Les résultats sont là, mais pas aussi spectaculaires que prévu

Avec quels résultats ? « Le bevacizumab possède une vraie aptitude à freiner le développement du cancer, répond l’oncologue. Par contre, il n’est pas capable d’éradiquer la tumeur à lui tout seul. C’est pour cela qu’il est administré en support d’une autre thérapie. » L’identification du VEGF dans les pipettes des chercheurs dans les années 1990 a pourtant fait naître de grands espoirs. L’heure est-elle à la déception ? «Avec le recul, les résultats ne sont pas aussi révolutionnaires que nous l’espérions, avoue le Dr Vedrine. Mais il ne faut pas être désabusé. Il s’agit d’une évolution indiscutable des thérapies anticancéreuses.» S’il est délicat de donner des chiffres statistiques (car chaque cas est unique et les variations peuvent être importantes d’un cas à l’autre), force est de constater que le bevacizumab accroît la survie globale des patients traités, mais de un à deux mois en moyenne seulement. La découverte des mécanismes de l’angiogénèse a également donné lieu à la mise au point d’autres molécules. Le sutent (Sunitinib®) et le nexavar (Sorafenib®) ont ainsi allongé la petite liste des antiangiogéniques en 2006. D’autres ont suivi. Ces deux médicaments portent le nom scientifique d’inhibiteur de tyrosine kinase. Ils bloquent la signalisation en aval des récepteurs des facteurs de croissance, dont le VEGF. Ces thérapies, très ciblées, sont administrées par voie orale. Le sutent a obtenu une AMM pour le traitement en première ligne du cancer du rein métastatique tandis que le nexavar est utilisé en deuxième ligne pour ce même cancer. « Contrairement au bevacizumab, ces médicaments sont administrés seuls, sans chimiothérapie, détaille Lionel Vedrine. Ils sont un peu plus efficaces car ils ont un mécanisme d’action pluriel et ne ciblent pas que l’angiogénèse. Toutefois, les résultats restent, ici aussi, modestes. »

Autre bémol qui freine l’engouement pour les traitements actuellement sur le marché : les effets secondaires. Par exemple, le bevacizumab peut provoquer de l’hypertension artérielle, des atteintes rénales, des problèmes de thyroïde, de la fatigue, des nausées et/ou des thromboses.

Des pistes de recherche multiples

Mais encore une fois, Stéphane Germain rappelle que les antiangiogéniques constituent une avancée : « Jusqu’alors, on n’avait peu de solutions pour traiter le cancer du rein métastatique, indique le chercheur. L’arrivée de ces traitements nous a fait faire des progrès. » Alors, que faire pour aller plus loin ? Une des pistes actuelles consiste à utiliser les antiangiogéniques dans des indications autres que le cancer métastatique. Par exemple, des essais thérapeutiques sont en cours afin de tester le bevacizumab en association à la chimiothérapie dans le cancer du sein après mastectomie. D’autres sont en cours pour le sutent dans le cancer du rein avant chirurgie. Et d’autres molécules sont en phase de développement. « On peut faire mieux ! », affirme Lionel Vedrine. Les pistes de recherche en amont sont encore plus nombreuses. En premier lieu, les biologistes veulent mieux comprendre les mécanismes de l’angiogénèse. « Somme toute, nous en savons encore relativement peu sur la morphogénèse des vaisseaux », avoue Stéphane Germain. Par exemple, les vaisseaux ne sont pas constitués que de cellules endothéliales, mais aussi de cellules musculaires lisses qu’il serait intéressant de cibler. Les chercheurs tentent aussi de trouver des cascades d’événements encore inconnues qui mènent à l’angiogénèse. Et comme pour d’autres thérapies anticancéreuses, les biologistes sont à l’affût de marqueurs prédictifs de la réponse du patient au traitement. Autre chantier de taille qui démarre pour les chercheurs : comprendre la résistance aux traitements. Car les cellules cancéreuses perturbées par une thérapie antiangiogénique mettent en place des stratégies de contournement. «En outre, sous la pression du traitement, ces cellules deviennent parfois plus agressives, plus invasives», explique Stéphane Germain.

Bientôt des médicaments moins onéreux

Les idées ne manquent donc pas pour continuer à améliorer les traitements antiangiogéniques. Toutefois, l’avenir dépendra, aussi, de l’investissement des laboratoires pharmaceutiques. En effet, « les groupes coopérateurs, qui fédèrent des médecins hospitaliers pour faire avancer la recherche clinique, n’ont pas les moyens de mener toutes les études et les essais cliniques pour aboutir à une AMM, explique Lionel Vedrine. Nous avons besoin des laboratoires pharmaceutiques qui investissent de grosses sommes d’argent pour développer des médicaments. » Au final, les traitements antiangiogéniques, comme toutes les thérapies ciblées, sont onéreux. « En moyenne, le coût d’une thérapie ciblée en France atteint 3 000 euros par mois et par patient, affirme Lionel Vedrine. Cette manne pour les laboratoires pharmaceutiques rembourse tous les efforts de développement de la molécule. Elle est aussi source de bénéfices. » A côté des questions médicales et scientifiques, le développement de ces nouveaux médicaments constitue également de très gros enjeux économiques pour une industrie pharmaceutique globalement en mal d’innovations. Quoi qu’il en soit, les brevets qui protègent les molécules expirent au bout d’une quinzaine d’années... ouvrant la voie à la production de versions génériques ou de biosimilaires (on utilise le qualificatif de biosimilaires pour les copies de médicaments complexes d’origine biologique, comme par exemple les anticorps monoclonaux). A titre d’exemple le bevacizumab (Avastin®) doit tomber dans le domaine public en 2019, sa production sous forme biosimilaire pourrait donc en faire chuter le coût à cet horizon. A gager que, d’ici là, des médicaments antiangiogéniques inédits sortiront de l’escarcelle des industriels.

Stéphanie Delage

 

 

REPÈRES

Les traitements antiangiogéniques visent à éradiquer la tumeur en la privant de nutriments et d’oxygène. Depuis 2004, plusieurs molécules sont arrivées sur le marché pour de nombreux cancers métastatiques disposant de peu de traitements efficaces. Les résultats sont sensibles, mais les chercheurs tentent d’améliorer l’efficacité des antiangiogéniques. Ils souhaitent notamment comprendre les stratégies de résistance de la tumeur.

 

L’angiogenèse : un mécanisme, une cible

L’angiogenèse désigne un ensemble de processus conduisant à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir d’un réseau vasculaire préexistant. Ce phénomène est exploité par les tumeurs pour drainer vers elles l’oxygène et les nutriments nécessaires à leur croissance. Il constitue en cela une étape clé du développement de nombreux cancers et une cible d’intérêt pour la mise au point de traitements.

A l’image d’un végétal qui s’agrandit avec le développement de nouvelles branches, le réseau sanguin peut se ramifier avec la formation de nouveaux vaisseaux. Ce phénomène appelé angiogenèse est étroitement contrôlé. Les actions antagonistes de facteurs qui le stimulent ou, au contraire l’inhibent, contribuent à un équilibre maintenant en l’état les vaisseaux sanguins. Dans certaines conditions physiologiques, la cicatrisation des plaies, la grossesse, certaines périodes du cycle menstruel... cet équilibre se trouve toutefois rompu afin de permettre la création de nouveaux vaisseaux en réponse au besoin de l’organisme.

L’ANGIOGENÈSE TUMORALE

On sait depuis le début des années 1970 que l’angiogenèse joue un rôle majeur dans le développement de différents cancers, on parle alors d’angiogenèse tumorale. Une tumeur qui dépasse une taille critique, d’environ 2 mm de diamètre, présente des besoins en oxygène et en nutriments accrus. Pour les satisfaire, elle va induire le développement d’un réseau vasculaire en rompant l’équilibre évoqué précédemment, c’est ce que les spécialistes appellent le «switch angiogénique» (ou «basculement angiogénique», voir illustration pages 62-63). En effet, soumises à un déficit en oxygène, les cellules tumorales vont émettre des signaux chimiques favorisant la création de nouveaux vaisseaux sanguins. Outre l’apport accru des éléments nécessaires au développement de la tumeur, le réseau sanguin néoformé constitue également une porte de dissémination des cellules tumorales dans l’organisme avec à la clé l’apparition de métastases.

UNE CIBLE MAIS TOUJOURS DES QUESTIONS

Plutôt que d’affronter directement un ennemi, il est parfois préférable de trouver le moyen de lui couper les vivres afin que ses forces s’affaiblissent puis le quittent. L’antiangiogenèse repose sur une idée maîtresse comparable : elle consiste à empêcher la vascularisation des tumeurs afin de les priver de ressources vitales pour leur développement. Ainsi, l’antiangiogenèse est souvent décrite comme une stratégie thérapeutique qui « affame les tumeurs ». Cette image est toutefois certainement trop réductrice et l’on sait que d’autres effets des médicaments antiangiogéniques contribuent à l’efficacité des traitements dans lesquels ils sont employés. De fait, l’angiogenèse tumorale reste aujourd’hui partiellement comprise. Ses mécanismes biologiques intimes ainsi que de nombreuses questions relatives à l’utilisation des thérapies antiangiogéniques (résistance acquise par les cellules cancéreuses, effets indésirables, intérêt de l’utilisation avec d’autres thérapies, etc.) constituent des thématiques d’actualité dans les domaines des recherches fondamentale et clinique.

PLUS DE 30 ANS DE RECHERCHE DU CONCEPT À LA THÉRAPIE CIBLÉE

La croissance des tumeurs serait intimement liée à la création de nouveaux vaisseaux sanguins… un phénomène piloté par les tumeurs elles-mêmes ! On doit cette hypothèse au chercheur et médecin américain Judah Folkman. Dès les premières publications de ses travaux, en 1971 et 1972, J. Folkman voit dans le blocage de ce phénomène, c’est-à-dire l’antiangiogenèse, une nouvelle stratégie thérapeutique contre le cancer. Toutefois, la pertinence de cette stratégie, quelque élégante qu’elle puisse être, ne sera reconnue que plus d’une vingtaine d’années après. En effet, la communauté scientifique privilégiait à l’époque l’étude de la cellule cancéreuse et ne s’intéressait que très peu aux relations entre la tumeur et son environnement. A l’orée des années 2000, l’antiangiogenèse s’est toutefois imposée comme une stratégie prometteuse avec la mise sur le marché des premières thérapies antiangiogéniques ciblées indiquées dans le traitement de différents cancers métastatiques.

 

Un point sur l’angiogenèse tumorale

(illustration : Jérôme Hinfray, Ligue nationale contre le cancer)

La tumeur qui n’a pas encore atteint une taille critique trouve dans son environnement direct les ressources (oxygène, nutriments) nécessaires à sa survie. Les activités des facteurs pro et antiangiogéniques sont équilibrés.

L’angiogenèse reste sous contrôle.

 

 

 

 

 

 

La tumeur a dépassé une certaine taille critique, les ressources à sa portée ne lui suffisent plus. Elle émet des signaux chimiques qui favorisent l’angiogenèse. Les facteurs proangiogéniques stimulent les cellules endothéliales, les briques élémentaires constituant l’intérieur des vaisseaux sanguins. Il s’ensuit une cascade d’événements aboutissant à la formation de nouveaux capillaires à partir du réseau existant.
1- Les cellules endothéliales sont activées.
2- Ces cellules se multiplient et migrent à travers la gaine des vaisseaux sanguins.
3- Leur activité aboutit à la formation de structures en « tubes » qui évoluent pour former de nouveaux vaisseaux.
Après cette phase d’activation, les cellules endothéliales rentrent en quiescence. Les vaisseaux nouvellement formés sont stabilisés.

 

Le réseau de capillaires néoformés se caractérise par une structure particulière, anarchique et partiellement finalisée. Les vaisseaux qui irriguent la tumeur présentent également une porosité importante. La néovascularisation permet l’alimentation adéquate de la tumeur en développement ; elle ouvre également une porte à la migration des cellules cancéreuses vers d’autres organes via la circulation sanguine avec à la clé la formation de métastases. Contrecarrer l’angiogenèse tumorale constitue une stratégie thérapeutique évoquée dès les années 1970. Toutefois, celle-ci ne s’est concrétisée qu’au début des années 2000. Elle se fonde sur l’utilisation de médicaments, les antiangiogéniques, qui bloquent les facteurs proangiogéniques ou empêchent la cellule de les recevoir.

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