Cellules souches cancéreuses : les racines du mal ?

Partagez ce contenu

Peut-être un pas de géant dans la lutte contre le cancer. Un faisceau d’indices, étayé par des résultats retentissants publiés l’été dernier, tend à valider une théorie 3 en 1 expliquant à la fois la croissance des tumeurs, la résistance à la chimiothérapie et la récidive du cancer. Ce nouveau modèle, qui fait encore débat dans la communauté scientifique, se base sur le concept de cellules souches cancéreuses (CSC). A l’origine de la prolifération tumorale, ce contingent de cellules cancéreuses particulières pourrait également expliquer certains échecs thérapeutiques et la rechute de la maladie. Mais à quoi ressemblent les cellules souches cancéreuses ? Pour quels espoirs ? Mise au point.

 

La théorie (naguère) unique de l’évolution clonale…

Longtemps, les chercheurs se sont accordés sur le modèle unique de l’évolution clonale pour expliquer la prolifération du cancer. Selon cette théorie, différentes cellules clones de la tumeur donnent naissance à des cellules filles qui acquièrent des mutations au fur et à mesure de leur multiplication. Il s’ensuit une sélection progressive du clone le plus agressif et le plus apte à survivre dans l’environnement tumoral. Les tumeurs évolueraient donc selon le même modèle que celui proposé par Charles Darwin pour expliquer l’évolution des espèces. Dans ce modèle « classique », il n’existe pas de hiérarchie entre les différents clones et toutes les cellules peuvent contribuer de manière équivalente à la croissance de la tumeur. Le concept de cellules souches cancéreuses dit tout autre chose : il postule l’existence d’une hiérarchie au sein de la tumeur. Sises au sommet de la pyramide, les cellules souches cancéreuses seraient les seuls moteurs de la prolifération tumorale. Esquissé depuis plusieurs décennies, le modèle des cellules souches cancéreuses a longtemps manqué d’éléments de preuve à même de véritablement l’asseoir. Quoi qu’il en soit, l’existence d’une organisation hiérarchique dans un type de cancer du sang fut démontrée en 1994. Une population particulière de cellules tumorales – et non pas toutes les cellules tumorales – isolée chez un patient était susceptible de reproduire la maladie chez des souris en engendrant tous les différents types de cellules caractérisant la leucémie originelle. Par la suite, des CSC ont été identifiées puis isolées dans de nombreuses tumeurs dites « solides » telles que le cancer du sein, du pancréas, le glioblastome (un certain type de cancer du cerveau) et l’adénocarcinome du côlon.

… est aujourd’hui rejointe par le concept des cellules souches cancéreuses

Pourquoi le modèle des CSC a-t-il longtemps manqué de considération ? Deux limitations techniques ont entravé l’engouement de la communauté scientifique. Tout d’abord, le repérage des cellules souches cancéreuses était (et reste) controversé car la spécificité de leurs marqueurs – des molécules « drapeau » – présents à leur surface et permettant de les repérer, est contestée. L’autre limitation découle des contraintes expérimentales. Jusqu’ici, les CSC ont en effet été observées à partir de transplantation de tumeurs chez des souris immunodéprimées. Autrement dit, des cellules d’origine humaine sont transférées et forcées à s’adapter et survivre dans le corps d’une souris, différent de leur niche originelle. Pour les sceptiques, ce changement d’environnement pouvait peut-être altérer le comportement des cellules implantées, laissant planer le doute sur leur réel caractère de cellules souches.

Des cellules souches suivies à la trace

L’EXISTENCE DE CELLULES SOUCHES CANCÉREUSES (CSC) S’EST TROUVÉE CONFIRMÉE PAR TROIS PUBLICATIONS SCIENTIFIQUES PARUES DANS LE COURANT DE L’ÉTÉ 2012.Mais les progrès des méthodes d’analyse in vivo sont venus changer la donne. Trois études publiées cet été, deux dans Nature et une dans Science, apportent des preuves très solides de l’existence des cellules souches cancéreuses. Les différentes équipes à l’origine de ces travaux ont mis en œuvre des techniques d’analyse génétiques permettant de suivre, de tracer individuellement des cellules dans des tumeurs intactes au sein de leur environnement natif. « C’était vraiment fascinant de voir pour la première fois des cellules souches cancéreuses en action dans leur environnement naturel », déclare Gregory Driessens, chercheur à l’Université libre de Bruxelles et premier auteur d’une des trois études publiées en août dernier. Les travaux de Gregory Driessens et de ses coauteurs, focalisés sur des tumeurs bénignes de la peau, ont montré que la majorité des cellules tumorales ont un potentiel de prolifération limité alors que les CSC survivent plus longtemps et donnent naissance à des cellules qui vont former des pans entiers de la tumeur. Les observations de ces chercheurs ont également révélé certaines caractéristiques du cycle de fonctionnement des CSC. Un tel résultat laisse imaginer de nouvelles stratégies thérapeutiques synchronisées sur le cycle des CSC afin de déjouer leur résistance. « Nous savons précisément combien de cellules se divisent, combien de fois par jour et à quelle heure, explique Cédric Blanpain, un autre auteur de cette étude. Car les cellules souches cancéreuses semblent, comme les humains, suivre un cycle circadien. Certaines sont par exemple actives à deux moments précis de la journée. On pourrait donc développer des traitements [ciblés sur les CSC (NDLR)] où l’on donne radio- ou chimiothérapie précisément aux moments où ces cellules se divisent. Cela signifie aussi que l’on pourrait diminuer drastiquement les doses pour avoir le même effet, ou multiplier l’effet bénéfique pour une dose identique. »

Une aiguille dans une botte de foin

Toutefois, repérer les cellules souches cancéreuses reste un casse-tête. « Le premier grand objectif est de trouver des marqueurs fins de ces CSC pour les reconnaître facilement, les isoler, les caractériser et comprendre leurs mécanismes de fonctionnement, explique Daniel Birnbaum, biologiste au Centre de recherche en cancérologie de Marseille et spécialiste des tumeurs mammaires, une équipe labellisée par la Ligue depuis 12 ans. Nous devons par exemple comprendre pourquoi elles sont radio et chimio-résistantes. » L’affaire n’est pas simple car les CSC ont beau jouer un rôle prépondérant, leur effectif au sein des tumeurs est extrêmement limité. Elles représentent en effet moins de 1 % des cellules tumorales : une aiguille dans une botte de foin ! Le second objectif consiste à comprendre pourquoi une cellule souche d’un tissu sain devient tumorale, et notamment quelles sont ses altérations génétiques. Ensuite, il faudra trouver des molécules ciblant spécifiquement les CSC de façon efficace. Du chemin reste donc à faire. Mais ce nouveau modèle du cancer, qui n’exclut pas la théorie de l’évolution clonale, est très alléchant car il fournit un cadre conceptuel dans lequel il pourrait être possible d’accéder à un vieux rêve : éradiquer définitivement la propagation des cellules cancéreuses.

 

Stéphanie Delage

 

 

La parole à

Bernard Klein, directeur de l’Unité « Biothérapie des cellules souches normales et cancéreuses » au CHU Saint-Eloi (Montpellier)*

« Il est maintenant prouvé que certains cancers sont générés à partir d’un petit contingent de cellules souches tumorales, capables d’auto renouvellement et de différenciation en cellules tumorales plus matures. Mais une cellule tumorale mature n’est pas forcément figée, et pourrait reprogrammer son génome en celui de cellules souches, en fonction des signaux qu’elle reçoit de l’environnement et des traitements auxquels elle est exposée. Le Pr Yamanaka a reçu le prix Nobel de médecine en 2012 car il a montré la remarquable plasticité des cellules humaines adultes, y compris des cellules différenciées. Avec quatre de nos 23 000 gènes, on peut reprogrammer une cellule humaine différenciée en cellule souche pluripotente ayant la capacité de générer toutes les cellules de l’organisme. Notre équipe étudie les mécanismes impliqués dans la génération de myélome multiple, un cancer touchant les cellules qui produisent des anticorps, les plasmocytes. Il n’y a pas de modèle animal pour y étudier de façon fine ces cellules souches, car ces dernières sont difficiles d’accès. Pour pallier cette difficulté, nous avons généré un modèle in vitro permettant de générer des plasmocytes normaux et de comprendre les mécanismes de leur génération. Nous avons caractérisé les gènes exprimés de façon aberrante par les cellules plasmocytaires tumorales et montré que ces cellules exprimaient trois des quatre gènes de pluripotence mis en évidence par le prix Nobel 2012. Nous étudions ainsi la fonction de ces gènes dans la survie, la prolifération et la dédifférenciation des cellules tumorales, et en particulier s’ils peuvent expliquer la résistance des cellules tumorales aux traitements. »

 

* Équipe labellisée par la Ligue pendant neuf ans de 2002 à 2011.

Avez-vous trouvé cet article intéressant ? oui  66

Abonnez-vous !

Abonnez-vous à 4 numéros, et profitez du meilleur de l’information en bénéficiant d’une qualité et d’un confort de lecture privilégiés.

Votre avis nous intéresse

Un sujet qui vous semble important n'est pas abordé dans Vivre ? Nous tenons compte de vos suggestions et de vos témoignages.

Proposez un sujet