Médulloblastome : de nouvelles perspectives thérapeutiques

17/12/2019

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MÉDULLOBLASTOME

 

De nouvelles perspectives thérapeutiques

 

 

 

Les médulloblastomes sont des tumeurs du cervelet qui touchent essentiellement les enfants et dont certaines présentent un très mauvais pronostic. Les recherchesd’une équipe de l’Institut Curie soutenue par plusieurs Comités de la Ligue ont permis d’identifier une cible thérapeutique contre laquelle existe déjà un candidat médicament.

PAR CORINNE DRAULT

Les médulloblastomes sont des tumeurs rares (150 cas par an) qui se développent souvent chez l’enfant avant l’âge de 5 ans et, dans 75 % des cas, avant 10 ans. Leur traitement standard associe chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie. Le taux moyen de survie à cinq ans se situe entre 60 et 80 % au prix de séquelles importantes, notamment au niveau des fonctions neurocognitives. De plus, de 20 à 30 % des patients affectés par des formes dites à « haut risque » ne bénéficient que très peu du traitement standard. Les médulloblastomes constituent, de fait, un ensemble de tumeurs très hétérogène. Depuis environ une dizaine d’années, l’étude des caractéristiques cliniques et biologiques des médulloblastomes a permis de les sérier en quatre sous-groupes. Parmi ces derniers, le sous-groupe 3 rassemble des tumeurs à haut risque et encore mal caractérisées. Soutenue par les Comités de l’Essonne, de l’Oise et des Yvelines de la Ligue contre le cancer, l’équipe de Celio Pouponnot (Inserm U1021, CNRS UMR 3347, Institut Curie, Paris Saclay) a mené des recherches visant à mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans ces cancers pédiatriques.

Exploration moléculaire

Il y a encore peu, les caractéristiques moléculaires, c’est-à-dire les altérations affectant le génome, des médulloblastomes du sous-groupe 3 étaient terra incognita. « L’une des rares informations dont nous disposions était qu’un très faible nombre de cas, environ de 5 %, présentaient une altération moléculaire (mutation ou amplification) induisant une activation de la voie de signalisation, TGF bêta/ activine* », décrit Celio Pouponnot. Toutefois, en étudiant les conséquences fonctionnelles de ce phénomène, les chercheurs ont découvert que cette voie était activée dans les cellules tumorales dans des proportions beaucoup plus importantes. L’altération moléculaire/génétique/génomique précédemment évoquée ne pouvait donc pas être à elle seule responsable de cette activation ; un ou plusieurs autres mécanismes devaient intervenir. Une analyse poussée des différents acteurs impliqués dans la voie de signalisation a révélé le mécanisme responsable. Les chercheurs ont ainsi montré que les cellules cancéreuses surproduisaient ellesmêmes
l’activine, une molécule encore appelée « ligand » qui active la voie TGF-bêta. Une fois ce mécanisme révélé, il restait à montrer que la surexpression de l’activine était effectivement impliquée dans la prolifération des cellules tumorales du médulloblastome.

Première piste thérapeutique

Les chercheurs ont confirmé cette hypothèse chez l’animal en montrant qu’il était possible de faire régresser la tumeur en bloquant la voie TGF bêta/ activine par un inhibiteur. « Nous avons utilisé un médicament, le Galunisertib, développé par une firme pharmaceutique ayant lancé ces derniers mois des essais cliniques pour le traitement du glioblastome, un cancer dans lequel la voie TGF bêta/activine est également impliquée dans la prolifération tumorale. » Ainsi, ces travaux ouvrent la voie au développement d’un traitement ciblé pour les médulloblastomes réfractaires au traitement standard. « Nous avons même identifié des biomarqueurs dans les tumeurs du groupe 3 présentant une activation de la voie TGF bêta/activine. Ces biomarqueurs pourraient être utilisés pour définir les patients répondeurs. » Si, pour l’heure, aucun essai clinique n’est encore prévu dans le traitement du médulloblastome, les chercheurs continuent à progresser dans la compréhension du rôle de la voie TGF bêta/activine. « Au-delà de son rôle dans l’activation de la voie TGF bêta/activine, le ligand aurait également un autre mode d’action dans la prolifération tumorale. Il empêcherait le système immunitaire d’agir contre les cellules tumorales », précise Celio Pouponnot. Un résultat qui renforce encore l’intérêt de cibler la voie TGF bêta/activine pour améliorer le traitement des médulloblastomes à haut risque.

* Une voie de signalisation peut être décrite comme un enchaînement d’étapes nécessaires à la réalisation d’une fonction de la cellule, par exemple la prolifération. L’activation de la voie de signalisation est réalisée grâce
à un signal biochimique défini qu’on appelle un « ligand ». La voie TGF-bêta peut être activée par différents types de ligand, dont l’activine ; elle contrôle de nombreuses fonctions cellulaires impliquées dans le cancer.

 

17 Décembre 2019
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