Pédiatrie : pourquoi certaines leucémies affectent-elles les nourrissons ?

09/03/2020

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PÉDIATRIE

Pourquoi certaines leucémies affectent-elles uniquement les nourrissons ?

 
 
À la différence des autres leucémies myéloïdes pédiatriques, les leucémies aiguës dites à « mégacaryoblastes », ou LAM7, frappent des enfants très jeunes. L’équipe de Thomas Mercher (Inserm, Institut Gustave Roussy, Université Paris Sud Saclay) a découvert que cette spécificité est liée à une anomalie génétique plus active et agressive au stade foetal que chez l’adulte.
 
PAR CORINNE DRAULT
 
 
 
Les travaux de l’équipe de Thomas Mercher, soutenue et labellisée par la Ligue contre le cancer depuis l’année 2016, apportent non seulement un éclairage sur l’origine des LAM7, mais permettent également d’identifier des mécanismes dont le ciblage pourrait constituer à terme une nouvelle stratégie de traitement. Quinze pourcents des leucémies de l’enfant sont des leucémies aiguës myéloïdes (LAM). Parmi celles-ci, les LAM7 se caractérisent par un pronostic particulièrement défavorable car elles conjuguent une grande agressivité et la capacité de résister aux traitements. Ces LAM7 frappent des enfants très jeunes, moins de 2 ans en moyenne, alors que les autres leucémies pédiatriques sont diagnostiquées chez des enfants en moyenne vers l’âge de 6 ans. Elles découlent d’un dysfonctionnement du processus de maturation des cellules, les mégacaryoblastes, à l’origine des plaquettes sanguines. Depuis sept ans, Thomas Mercher et son équipe étudient ces leucémies afin d’en comprendre les mécanismes.
 
Une altération  génétique d’intérêt
 
Tout commence en 2012, par l’analyse d’échantillons de jeunes patients atteints de LAM7. Les chercheurs identifient dans 30 % des cas une anomalie génétique particulière : la fusion de deux gènes, ETO2 et GLIS2, aboutissant à l’expression d’une protéine anormale. Fort de ce constat, l’équipe a voulu déterminer le rôle joué par la fusion ETO2-GLIS2 dans la transformation cancéreuse et comprendre pourquoi les LAM7 sont spécifiques des très jeunes enfants.
Pour relever ces défis, Thomas Mercher et ses collègues développent d’abord un modèle murin permettant d’activer ou « d’éteindre » l’expression de la fusion ETO2-GLIS2 dans des cellules normales ou cancéreuses à un stade de développement donné (foetus, nouveau-né et adulte).
 
Expression foetale
 
Grâce à ce modèle expérimental (dit modèle de « souris compagnon » car capable de reproduire la maladie humaine), « nous avons montré que l’anomalie génétique est suffisante pour induire rapidement des leucémies agressives, si toutefois elle est activée dans des cellules hématopoïétiques de foetus, rapporte Thomas Mercher. En revanche, l’activation de cette anomalie dans des cellules hématopoïétiques d’adultes est faiblement associée à la survenue de leucémie. » Ce phénomène explique pourquoi ce type de LAM s’observe uniquement chez les nourrissons.
Autre résultat majeur, « lorsqu’on éteint la fusion dans les cellules leucémiques, celles-ci arrêtent de se multiplier et se différencient de nouveau en cellules sanguines normales ». Pour aller au-delà de ces résultats, l’équipe se fixe désormais l’objectif de comprendre les mécanismes précis du fonctionnement de la fusion ETO2- GLIS2. « Nous ne pouvons pas cibler ETO2- GLIS2 pour l’inhiber directement avec des molécules qui pourraient être utilisées  chez les patients », explique Thomas Mercher. L’identification de protéines partenaires essentielles au fonctionnement d’ETO2-GLIS2 constitue, donc, la prochaine étape dans la quête d’une thérapie ciblée contre les LAM7. L’équipe de Thomas Mercher y consacre toute son énergie.
 
09 Mars 2020
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