Tests génétiques : identifier les personnes prédisposées au cancer

09/03/2020

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TESTS GÉNÉTIQUES

Identifier les personnes prédisposées au cancer 

 
Les recherches menées au cours de ces trente dernières années ont ouvert un domaine nouveau de la génétique : l’étude des prédispositions aux cancers. Aujourd’hui, plus de cent gènes ont été identifiés et une grande partie d’entre eux font l’objet de tests génétiques.
 
PAR LINDA TAORMINA
 
Saviez-vous que près de 5 % des cancers diagnostiqués sont liés à une prédisposition génétique ? Cela pourrait représenter jusqu’à 20 000 des nouveaux cas de cancer en France chaque année ! C’est l’altération d’un gène donné qui prédispose un individu à un risque de cancer supérieur à celui de la population générale. Cette altération, ou mutation, peut se transmettre à la descendance, de génération en génération. « Un homme ou une femme porteur d’une altération génétique a un risque sur deux de la transmettre à chacun de ses enfants, la plupart des prédispositions identifiées aujourd’hui étant transmises selon le mode dominant* », indique le professeur Dominique Stoppa-Lyonnet, chef du service de génétique de l’Institut Curie et professeur de génétique médicale à l’Université de Paris. À ce jour, plus de cent gènes de prédisposition aux cancers ont été identifiés. « Ces altérations peuvent être recherchées chez des personnes dont les antécédents médicaux, personnels et/ou familiaux sont évocateurs d’une forme héréditaire de cancer », précise-t-elle. Pour cela, un médecin oriente la personne vers une consultation d’oncogénétique.
 
Une prise en charge encadrée
 
En France, le diagnostic de ces prédispositions est mis en oeuvre dans le cadre du dispositif national d’oncogénétique(1). Celui-ci s’organise autour de 147 sites de consultation répartis dans 104 villes sur l’ensemble du territoire (France métropolitaine et départements d’outre-mer). Il se compose, par ailleurs, de 25 laboratoires en charge de la réalisation des tests génétiques prescrits lors des consultations. Cette structuration, adossant des laboratoires aux consultations d’oncogénétique, a pour objectif d’identifier les personnes prédisposées héréditairement au cancer, qu’il s’agisse de personnes malades (cas index*) ou de membres non malades de leur famille (apparentés). Ces personnes sont alors orientées vers l’un des 17 programmes régionaux pluridisciplinaires qui leur proposent un suivi spécifique, basé sur la surveillance et/ou la chirurgie préventive, adapté aux différents risques tumoraux associés à l’altération génétique identifiée. La première consultation permet de reconstituer l’histoire personnelle familiale de cancers de la personne (âges, localisations dans le corps, branches familiales et liens de parenté). Lorsque l’histoire est évocatrice d’un risque héréditaire, certains diagnostics ayant pu être confirmés ou précisés avec l’accord des personnes concernées, un test génétique est proposé. Le test est réalisé à partir d’une simple prise de sang, souvent associée à un frottis jugal permettant de valider un premier résultat positif, qui est adressée à un laboratoire en génétique. Cette première analyse est destinée à identifier un éventuel facteur génétique de risque constitué par une altération dans l’un des gènes étudiés. Afin que le test soit le plus informatif possible, il est le plus souvent réalisé chez une personne qui a été atteinte et nécessite un travail de cinq à douze semaines. Si le test est positif (identification d’une altération), le surrisque de cancer est donc avéré. L’altération mise en évidence peut alors être recherchée chez les autres membres de la famille. Cette recherche est plus rapide (quatre semaines, voire moins).
En revanche, si aucune altération n’a pu être détectée à l’issue de cette première étude familiale, le résultat du test est dit « indéterminé » ou « non-informatif ». Tous les facteurs génétiques de risque n’ayant pas été identifiés à ce jour, on ne peut pas, dans ce cas, en déduire l’absence d’un risque héréditaire. Le risque résiduel est alors évalué à partir de l’analyse de l’histoire familiale. L’identification d’une maladie grave héréditaire à la suite d’un test génétique implique que les personnes prédisposées (les cas index en premier lieu, puis leurs apparentés) sont désormais légalement tenues d’informer leurs proches sur les risques génétiques pouvant affecter leur santé, dès lors que les mesures de soin, de prévention ou de conseil génétique sont possibles. Le patient peut soit informer directement les membres de sa famille, soit demander au professionnel de santé de le faire si la voie directe de l’information est impossible.
 
Un suivi adapté et personnalisé
 
Les personnes à haut risque de cancer doivent pouvoir bénéficier, tout au long de leur vie, d’un suivi personnalisé, basé sur la surveillance et/ou la chirurgie préventive. Les deux prédispositions génétiques les plus fréquentes sont le syndrome « sein-ovaire » (qui conjugue risque mammaire et ovarien) et dont les gènes majeurs sont BRCA1 et BRCA2, et le syndrome de Lynch (une forme héréditaire des cancers colorectaux sans polypes). Concernant le surrisque d’atteinte mammaire(2), les spécialistes en oncogénétique peuvent proposer : soit une surveillance rapprochée avec un examen clinique annuel (palpation) dès l’âge de 20 ans, ainsi que des examens d’imagerie (IRM, un seul cliché de mammographie, échographie) chaque année dès 30 ans afin de dépister au plus tôt un éventuel cancer ; soit une chirurgie préventive par ablation (mastectomie prophylactique) avec possible reconstruction des seins pour diminuer de façon majeure le risque de survenue d’un cancer du sein. Concernant le surrisque ovarien, une surveillance clinique est recommandée jusqu’à l’âge de 40 ans, avant de passer à une chirurgie préventive. « Le dépistage du cancer de l’ovaire n’étant pas satisfaisant à partir de 40 ans, il est recommandé de réaliser l’ablation préventive des trompes et des ovaires pour plus de sécurité », précise le professeur. Cette chirurgie peut être retardée à 45 ans en cas d’altération du gène BRCA2. En cas de syndrome de Lynch, il est recommandé de faire une chromo-coloscopie* dès l’âge de 20-25 ans avec une fréquence variable selon les cas (un à deux ans). Pour le risque de développer un cancer de l’endomètre ou de l’ovaire, une hystérectomie (ablation de l’utérus) de prévention associée à une annexectomie (ablation des trompes de Fallope et des ovaires) peut être discutée après 45 ans. Pour les autres localisations (estomac, voies biliaires…), des protocoles de suivi particulier sont également proposés, prenant en compte l’histoire familiale. Certains tests génétiques constituent maintenant un enjeu thérapeutique. En cas de cancer épithélial de l’ovaire, l’étude tumorale des gènes BRCA1 et BRCA2 est impérative car, en cas d’altération identifiée, elle conduit à la prescription d’un traitement spécifique, en l’occurrence un inhibiteur de PARP*. Une altération identifiéedans une tumeur ovarienne est dans 75 à 80 % des cas constitutionnelle*.
 
Garantir l’accès pour tous
 
Les consultations et les tests sont en forte augmentation en France. Le nombre de consultations réalisées en oncogénétique est passé de 48 400 en 2013 à 72 000 en 2016 (+ 48 %), tandis que le nombre de tests sur la même période passait de 25 000 à plus de 38 000 (+ 55 %). L’un des enjeux est de renforcer le dispositif dans certaines régions pour que toutes les personnes concernées puissent en bénéficier, tout en répondant à l’augmentation des demandes sur l’ensemble du territoire. « Nous devons garantir une oncogénétique de qualité sur tout le territoire et à toutes les étapes (consultation, tests et prise en charge) par des équipes pluridisciplinaires formées, chez des personnes informées, accompagnées et protégées », conclut le professeur Stoppa- Lyonnet.
 
(1) Voir le site de l’Institut national du cancer, www.e-cancer.fr et du Groupe génétique et cancer, www.unicancer.fr/recherche/les-groupes-recherche/groupe-genetique-et-cancer-ggc.
(2) Voir le site de l’Institut nationaldu cancer, www.e-cancer.fr.
 
 
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* Lexique
 
Mode dominant : si un gène est dominant, il s’impose toujours.
Si un gène est récessif, il faut que la mère et le père le transmettent tous les deux
pour qu’il s’impose.
 
Cas index : premier cas d’une maladie donnée, patient zéro.
 
La coloscopie est un examen de diagnostic qui permet de
détecter de petites grosseurs dans l’intestin (polypes). L’application
d’une simple technique utilisant une substance colorée
(chromoscopie) pendant l’examen coloscopique pourrait
améliorer la détection de ces lésions.
 
Les inhibiteurs de PARP (poly-ADP-ribose-polymérase-1)
sont des molécules actuellement en développement en oncologie,
en particulier dans les cancers du sein et de l’ovaire. Ils
agissent sur le système de réparation de l’ADN en synergie avec
la perte de la fonction de BRCA par les cellules tumorales, provoquant
une importante instabilité génétique qui amène à la mort de la cellule.
 
Une maladie constitutionnelle est une maladie
présente dès le début de la vie embryonnaire. Elle est donc en
rapport avec des anomalies du fonctionnement des gènes
impliqués dans la formation de l’organe malade, par exemple.
 
 
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Les cancers héréditaires en chiffres 
  
 
382 000
nouveaux cas
de cancer estimés
en 2018 en France.
 
17
programmes régionaux
pluridisciplinaires proposant
un suivi spécifique aux
personnes prédisposées
héréditairement au cancer.
Près de
72 000
consultations
en oncogénétique.
 
Environ
5 %
des cancers liés à une
prédisposition héréditaire.
20 000
des nouveaux cas
de cancer en France
chaque année sont
des cancers liés
à une prédisposition
héréditaire.
 
147
sites de consultation
d’oncogénétique et
25
laboratoires.
Plus de
38 000
tests effectués
en 2016 en France.
Plus de
100
gènes de prédisposition
génétique aux cancers
identifiés à ce jour.
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ÉCLAIRAGE
 
 
PR AXEL KAHN,
président national de la Ligue contre le cancer.
 
Les cancers sont des maladies génétiques évolutives, le plus souvent acquises, parfois héréditaires. C’est ce dont parle et article. Les mécanismes des cancers héréditaires sont variés mais touchent souvent les processus physiologiques de réparation de l’ADN. En effet, leur altération augmente la fréquence des mutations, dont certaines se révéleront cancérigènes. Telle est la situation des cancers seins-ovaires auxquels prédisposent les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2, ou des cancers coliques, de l’endomètre et autres sites des syndromes de Lynch. Les questions posées par les cancers héréditaires sont d’ordre scientifique, de santé publique et éthique. Les premiers ont été abordés dans l’article ci-contre. Le défi de santé publique en interaction avec des problèmes philosophiques et moraux a fait l’objet d’interrogations et d’hésitations dans la phase de préparation du projet de révision de la loi de bioéthique.  La recherche d’une mutation de susceptibilité à des cancers se fait dans le contexte personnel ou familial de « cas princeps », comme décrit plus haut.  La recherche systématique de la mutation dans la population générale a peu d’indications : compte tenu du fait que les cancers héréditaires ne représentent que 5 % du total, des personnes indemnes de la mutation considérée ont un risque global de développer une tumeur à peine diminué par rapport aux sujets non testés. Cependant, quid de personnes qui, pour une raison ou une autre, se posent la question de leur statut et demandent à être testées ? Le coût des tests est élevé, le nombre d’oncogénéticiens capables d’interpréter les tests est limité, l’information à apporter aux personnes est souvent délicate… D’un autre côté, quel principe incontestable opposer à un citoyen cherchant à connaître une caractéristique le concernant et qu’il est possible de déterminer ? Difficile question philosophique, nous le voyons. Enfin, sur le plan personnel, le diagnostic d’une prédisposition héréditaire au cancer est, d’un côté,  une chance supplémentaire d’en pouvoir maîtriser les conséquences les plus dramatiques, et donc un bienfait. Mais c’est aussi un coup du destin mettant la personne devant un choix difficile, par exemple celui de limiter au maximum son risque en acceptant une chirurgie préventive physiquement et psychologiquement douloureuse (comme l’ablation du sein),  ou bien privilégier son intégrité physique avec un risque plus grand de développement de la maladie. On le voit, le progrès, toujours désirable, et le savoir, préférable à l’impuissance devant un destin imprévisible, n’épuisent pourtant pas les dilemmes de la médecine. La Ligue s’efforce non seulement de hâter la recherche et les progrès sur les cancers, mais aussi d’aider les personnes qu’ils frappent.
 
 
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Que savent les Français des cancers héréditaires ?
 
En 2018, l’institut Viavoice a réalisé pour l’Observatoire Cancer Institut Curie une étude en ligne auprès d’un échantillon national représentatif de
1 004 personnes âgées de 18 ans et plus. Résultat : si l’existence de prédispositions héréditaires aux cancers est bien présente à l’esprit des
Français, leur niveau de connaissances à ce sujet reste faible. En effet, trois Français sur quatre déclarent avoir déjà entendu parler de la notion
de prédisposition génétique transmissible à la descendance. Cependant, 91 % des Français surévaluent la proportion de cancers liés aux prédispositions
héréditaires. La moitié d’entre eux considèrent même que ce type de cancers représente entre 26 et 50 % de la globalité des cancers. En réalité,
seulement 5 % des cancers sont liés à des prédispositions génétiques.
 
Alors que 50 % déclarent se sentir concernés par les prédispositions héréditaires face aux cancers, l’étude nous apprend que les Français
expriment, cependant, un véritable besoin d’information. En effet, plus de sept personnes sur dix estiment ne pas être suffisamment informées, tant
sur les cancers concernés par les prédispositions héréditaires que sur leur impact sur les familles et les personnes à risque. Lorsqu’on leur demande 
sur quels aspects il est important d’obtenir davantage d’informations, le suivi des personnes prédisposées apparaît comme la priorité (71 %), loin devant la
compréhension même des risques (46 %) et les modalités de réalisation des tests (46 %). De manière générale, les Français sont dans l’attente
d’informations pédagogiques et pratiques. Comment se déroule un test ? Qu’est-ce qu’un risque héréditaire de cancer ? Et surtout, comment se déroule
le suivi des personnes prédisposées ?
 
 
 
09 Mars 2020
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