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Cancer du sein, l'importance de l'environnement cellulaire
Des travaux de l’équipe labellisée de Fatima Mechta-Grigoriou et de plusieurs équipes médicales de l’Institut Curie révèlent les mécanismes biologiques à l’origine des particularités des cancers lobulaires du sein, des cancers sujets à la récidive. Fondés sur une étude très poussée du microenvironnement de ces tumeurs, les résultats de ces recherches pourraient déboucher, à terme, sur une prise en charge des patientes plus individualisée, en fonction des spécificités de leur maladie. Récemment publiés dans la revue Nature Communications, ces travaux ont également été présentés en janvier 2026 lors du 26e colloque Recherche de la Ligue.
« Rien n’a de sens en biologie si ce n’est à la lumière de l’évolution »
Depuis des décennies, la biologie du cancer ne cesse de confirmer la justesse de cet aphorisme de Theodosius Dobzhansky*. Cependant, depuis une quinzaine d’années, les avancées dans la recherche sur le microenvironnement tumoral apportent un éclairage complémentaire : la biologie des tumeurs, et en particulier la dynamique de leur évolution, ne peut se comprendre pleinement en dehors d’un contexte écologique.
En d’autres termes, il faut bien plus que des cellules cancéreuses pour former les tumeurs et celles-ci doivent aujourd’hui se concevoir comme des écosystèmes complexes dont il est essentiel de comprendre la composition et les interactions pour améliorer notre conception des cancers et, in fine, notre capacité à les traiter.
Soutenues par la Ligue, les recherches de Fatima Mechta-Grigoriou s’inscrivent en plein dans ce champ d’exploration particulièrement prometteur de la biologie du cancer. Avec son équipe, elle a notamment montré comment des populations cellulaires particulièrement abondantes dans le microenvironnement tumoral*, les fibroblastes*, influencent la progression des cancers du sein dits « triple-négatifs », en favorisant la migration des cellules tumorales, le développement métastatique et la résistance à l’activité antitumorale du système immunitaire.
Fatima Mechta-Grigoriou, directrice de recherche
Fatima Mechta-Grigoriou, directrice de recherche
Fatima Mechta-Grigoriou est directrice de recherche de classe exceptionnelle à l’Inserm et directrice de l’équipe « Stress et Cancer » à l’Institut Curie. Elle est également à la tête de l’unité de chimie-biologie des cancers (Inserm U1339 – CNRS UMR 3666) de l’Institut Curie et coordinatrice du projet de recherche hospitalo-universitaire CASSIOPEIA qui vise l’amélioration de la prise en du cancer du sein triple négatif.
Ses travaux ont permis des avancées majeures dans la compréhension des liens entre hétérogénéité tumorale, microenvironnement, immunosuppression, résistance aux traitements et dissémination métastatique. Elle a également démontré l’effet paradoxal des espèces réactives de l’oxygène, qui peuvent à la fois exercer une activité protumorale et améliorer la sensibilité à la chimiothérapie.
L’équipe de Fatima Mechta-Grigoriou labellisée par la Ligue depuis 2010 et ses recherches contribuent aujourd’hui au développement de nouvelles thérapeutiques fondées sur le ciblage du microenvironnement tumoral afin de contourner les limites des traitements actuels et de proposer une prise en charge plus personnalisée du cancer du sein.
Carcinomes lobulaires infiltrants
Particularité et paradoxe
Dans leurs travaux récemment publiés, Fatima Mechta-Grigoriou et ses co-auteurs se sont intéressés à un autre type de cancer du sein aux spécificités très particulières : les carcinomes lobulaires infiltrants (CLI). Ces derniers représentent environ 10 à 15 % des cancers du sein diagnostiqués et constituent le deuxième sous-type histologique* le plus fréquent. Ils sont également associés à un risque accru de récidive.
Au niveau cellulaire, leur principale particularité réside dans la perte d’une protéine d’adhésion, la cadhérine-E, qui permet normalement aux cellules de s’attacher les unes aux autres. Cette absence entraîne une perte de cohésion tissulaire, aboutissant à un développement tumoral diffus qui ne forme pas de masse palpable. Cette caractéristique complique considérablement le diagnostic. En conséquence, les CLI sont fréquemment détectés à un stade plus avancé que d’autres tumeurs mammaires.
Concernant le microenvironnement des CLI, il présente une caractéristique paradoxale : l’infiltration par des cellules immunitaires y est systématiquement associée à un mauvais pronostic. Cette spécificité est surprenante, car dans d’autres cancers du sein, comme les triple-négatifs, la présence de cellules immunitaires est, à l’inverse, associée à un meilleur pronostic.
Quand s’évente le secret d’une triade
Pour comprendre l’origine de ce paradoxe, les chercheurs ont analysé en détail le microenvironnement de tumeurs de patientes atteintes de cancer du sein lobulaire, en combinant plusieurs techniques : séquençage sur cellule unique, analyses transcriptomiques spatiales* et évaluations immunohistochimiques. Leurs résultats ont révélé que le paradoxe s’explique par les interactions qui se nouaient au sein de la tumeur entre, d’une part, les cellules cancéreuses et, d’autre part, deux acteurs clés du microenvironnement tumoral : une catégorie particulière de fibroblastes et des lymphocytes T. Dans les CLI, l’absence de cadhérine-E dans les cellules tumorales entraîne une accumulation de fibroblastes, qui restent bloqués dans un état inflammatoire. Ces fibroblastes attirent alors les cellules immunitaires vers le cœur de la tumeur. Cependant, une fois sur place, ces dernières deviennent à leur tour les « victimes » de l’activité des cellules cancéreuses, qui les empêche de devenir fonctionnelles, c’est-à-dire capables d’attaquer la tumeur.
Micro-environnement, macro-intérêt thérapeutique
En plus de décrire les mécanismes expliquant les particularités des CLI, ces travaux ont permis de définir quatre grandes catégories de patientes, fondées sur la composition du microenvironnement de leur tumeur. Chacune de ces catégories est associée à des pronostics très différents. Cette typologie, qui reflète l’écologie des tumeurs, représente un premier pas vers une approche personnalisée du traitement des cancers du sein lobulaires. En effet, comprendre le rôle des cellules du microenvironnement et leur impact sur l’évolution de la maladie ouvre la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant non seulement les cellules cancéreuses, mais aussi les communautés cellulaires qui leur sont associées (fibroblastes, cellules immunitaires, cellules vasculaires), et qui contribuent activement au développement de la maladie. Ces approches, plus adaptées aux différentes catégories de patientes et plus systémiques, pourraient s’avérer plus efficaces que les traitements standards actuels.
CLI et intelligence artificielle, un autre soutien pour aller plus loin
Le premier signataire de ces travaux, Lounes Djerroudi, est praticien spécialiste des centres de lutte contre le cancer. Il a soutenu en 2023 une thèse en sciences intitulée « Caractérisation clinico-pathologique, moléculaire et biologique de l’hétérogénéité tumorale et stromale du carcinome mammaire infiltrant de type lobulaire », co-dirigée par Fatima Mechta-Grigoriou et la professeure Anne Vincent-Salomon.
Il bénéficie actuellement d’une allocation de mobilité de la Ligue pour poursuivre un projet de recherche sur les cancers lobulaires invasifs du sein au Memorial Sloan Kettering Cancer Center, à New York. Dans ce cadre, il réalise une caractérisation moléculaire, bio-pathologique et pronostique, basée sur l’intelligence artificielle, d’un grand nombre de CLI avec le triple objectif : d’améliorer la reproductibilité de leur diagnostic, d’approfondir leur caractérisation au niveau bio-moléculaire et de concevoir un nouvel outil pronostique.
Pour en savoir plus
Considérer les tumeurs comme une masse uniforme de cellules malades est aujourd’hui une vision surannée. Elle a cédé la place à celle d’un écosystème complexe, dans lequel différentes populations de cellules cancéreuses coexistent étroitement avec d’autres communautés cellulaires : fibroblastes (majoritaires), cellules endothéliales, cellules immunitaires, ainsi que des vaisseaux sanguins et une grande diversité de molécules de tailles variées.
L’ensemble, de ces éléments constitue un microenvironnement tumoral, siège permanent d’échanges et d’interactions pouvant favoriser ou, au contraire, entraver le développement de la tumeur. Cette vision écologique du cancer a marqué un changement de paradigme majeur dans notre compréhension de la maladie. Elle est également à l’origine de nouvelles stratégies thérapeutiques, qui ne ciblent pas les cellules cancéreuses, mais des éléments constitutifs de leur microenvironnement (anti-angiogéniques, immunothérapies par bloqueurs de checkpoints).
Les fibroblates sont des cellules allongées, fusiformes, qui constituent le principal constituant cellulaire du tissu qui structure les organes, le tissu conjonctif. Les fibroblastes ont notamment pour activité de sécréter différentes catégories de protéines formant ce qu’on appelle la matrice extracellulaire.
Il existe une grande diversité de tumeurs du sein, qu’il est possible de catégoriser selon différents critères. Ainsi, un sous-type histologique désigne une classification des tumeurs en fonction de leur apparence morphologique et de l’origine des cellules qui les constituent. La distinction entre ces différents types de tumeurs, fondée sur leurs caractéristiques spécifiques, est une information précieuse pour évaluer le pronostic et orienter le traitement.
Les analyses transcriptomiques spatiales sont des techniques très sophistiquées qui permettent d’étudier l’expression des gènes dans un tissu ou une tumeur, tout en préservant la localisation de cette expression. Grâce à ces méthodes, les chercheurs peuvent cartographier l’expression des gènes et distinguer, au sein d’une tumeur, des zones où celle-ci varie.
Theodosius Dobzhansky est un biologiste américain, d’origine ukrainienne dont le travail, des années 1930 à son décès en 1975, a constitué une contribution majeure à l’élaboration de la biologie évolutive "moderne".
