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GABA, quand un neuromédiateur joue contre l'immunité anticancéreuse
Les immunothérapies par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire constituent une innovation thérapeutique majeure ayant transformé la prise en charge de nombreux cancers au cours des 15 dernières années. Malheureusement, seuls une minorité de patients, soit environ 30 %, répondent durablement. L’identification des mécanismes de résistance est donc un enjeu majeur pour la recherche et l’amélioration des traitements.
Le contexte
Les travaux de l’équipe labellisée par la Ligue d’Hervé Fridman et Catherine Sautès Fridman (Centre de Recherche des Cordeliers, Paris), publiés dans la prestigieuse revue Cell, mettent en évidence un nouveau mécanisme de résistance impliquant un neuromédiateur bien connu pour son activité inhibitrice au niveau cérébral : l’acide gamma-aminobutyrique, ou GABA[1].
[1] doi.org/10.1016/j.ccell.2026.06.006
Les travaux de l'équipe labellisée
Les travaux de l'équipe labellisée
De précédents travaux de l’équipe, publiés en 2022, ont montré que, dans le cancer du rein le plus fréquent, ou carcinome à cellules rénales, la présence de structures lymphoïdes tertiaires (TLS) soutient la maturation de lymphocytes producteurs d’anticorps, ce qui favorise la réponse à l’immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire[2].
Toutefois, certaines tumeurs où des TLS sont pourtant présentes se révèlent résistantes à l’immunothérapie. Les travaux qui viennent d’être publiés dans la revue Cancer Cell dévoilent un nouveau mécanisme expliquant cette résistance. L’analyse d’échantillons de tumeurs rénales et de sarcomes des tissus mous a montré que l’affaiblissement de la réponse immunitaire antitumorale est lié à la présence de GABA, un neurotransmetteur inhibiteur naturellement produit dans le cerveau pour en réguler l’activité.
Les résultats des chercheurs du CRC montrent que les cellules tumorales sont capables de produire du GABA, avec à la clé la création d’un microenvironnement tumoral hostile à l’activité des TLS. Les cellules tumorales détournent ainsi un mécanisme de régulation du système nerveux à leur avantage, avec pour conséquence une inhibition de l’immunité antitumorale et une efficacité réduite de l’immunothérapie.
Les perspectives
Le blocage de la production de GABA ou la réduction de la sensibilité des cellules immunitaires à cette molécule pourrait restaurer la pleine activité des TLS et renforcer la réponse antitumorale. Ces travaux ouvrent également la voie au développement de nouveaux biomarqueurs permettant d’identifier les patients les plus susceptibles d’en bénéficier.
Définitions
Il s’agit d’agrégats de différents types de cellules immunitaires qu’on retrouve dans les tissus à l’occasion, par exemple, d’une inflammation chronique, d’une infection chronique, d’un cancer. Comparable à de petits ganglions, ces structures organisent localement la réponse immunitaire.
Dans le cancer, leur présence et leur nombre sont indicatifs d’un pronostic favorable.
On considère aujourd’hui les tumeurs comme de véritables écosystèmes dans lesquelles cohabitent plusieurs populations des cellules : des cellules cancéreuses mais également tout un ensemble de cellules « non malades » qui forment avec encore d’autres éléments (vaisseaux sanguin, macromolécules, cytokines, etc.), le microenvironnement tumoral.
Quand le professeur Fridman faisait l'actualité
En mai dernier, le professeur Hervé Fridman s’est vu décerner la prestigieuse Médaille d’or pour la médecine de la Fondation Jung à Hambourg. Cette distinction internationale récompense une réalisation exceptionnelle dans le domaine de la recherche clinique ou de la recherche fondamentale.
Elle a été remise au Professeur Fridman en reconnaissance de l’ensemble d’une carrière dont les réalisations ont eu un impact majeur sur le développement de l’immunologie du cancer et l’avènement de l’immunothérapie anticancéreuse telle qu’on la conçoit aujourd’hui. Les travaux d’Hervé Fridman ont bénéficié à plusieurs reprises du soutien de la Ligue dont la labellisation.
