Origine du cancer colorectal, l’immunité en première ligne
L’équipe labellisée par la Ligue de Jérôme Galon et ses co-auteurs vient de lever le voile sur une partie des mécanismes immunitaires en jeu dans le développement des lésions précancéreuses, ou polypes, à l’origine des cancers colorectaux[1]. Ces résultats pourraient déboucher sur des modalités de suivi plus personnalisées ainsi que sur la conception de nouvelles immunothérapies permettant de prévenir le développement du cancer colorectal.
Mieux prédire les évolutions du cancer colorectal
Dans les années 2010, les recherches de Jérôme Galon et de ses co-auteurs ont révolutionné la façon de prédire l’évolution du cancer colorectal. Ils ont montré qu’un test immunologique fournissait une estimation fiable du risque de récidive, une information capitale pour identifier les patients pouvant bénéficier d’une thérapie renforcée[2]. Par la suite, d’autres travaux de l’équipe ont également mis en lumière le rôle de l’immunité du stade pré-invasif à l’invasion métastatique.
L’immunité, importante à toutes les étapes
Ces réalisations remarquables, ainsi que les résultats de nombreux autres chercheurs, ont contribué à forger l’hypothèse selon laquelle le système immunitaire, ou plutôt sa défaillance, joue un rôle majeur dans le développement du cancer à toutes les étapes de son évolution, de la phase précancéreuse au stade métastatique. Aujourd’hui, les travaux conduits par Jérôme Galon dans le cadre de son projet soutenu par la Ligue visent à comprendre comment le système immunitaire intervient au niveau des lésions constituant les étapes les plus précoces du développement cancéreux.
Au commencement est la lésion
Le développement du cancer colorectal suit un processus qui débute, dans la majorité des cas, par la formation de lésions bénignes, appelées polypes, susceptibles d’évoluer vers un cancer. Le principe du dépistage du cancer colorectal est de détecter ces polypes à un stade précoce, précancéreux ou cancéreux, où les chances de guérison sont les plus importantes. Toutefois, même chez les personnes sans facteurs de risque identifiés, la fréquence d’apparition des polypes peut varier fortement, et les recommandations de suivi après un premier diagnostic ne sont pas toujours adaptées au risque individuel. Afin de mieux comprendre les mécanismes immunitaires en jeu au stade précancéreux, les chercheurs ont étudié le microenvironnement de 258 lésions colorectales précancéreuses chez 69 patients.
L’intérêt d’un bon profil
Leurs analyses ont mis en évidence des profils immunitaires différents selon la fréquence d’apparition des polypes. Ainsi, les lésions des patients présentant les fréquences de développement de polypes les plus faibles sont associées à une immunosurveillance plus importante que celles des patients ayant des fréquences plus élevées. Ce profil immunitaire renforcé est associé à plusieurs caractéristiques immunitaires et moléculaires : une infiltration accrue de cellules immunitaires, la présence de structures lymphoïdes tertiaires plus nombreuses et plus denses, ainsi que l’expression de gènes caractéristiques de l’immunosurveillance et de nombreux ARN non codants. En revanche, les lésions précancéreuses associées à des fréquences d’apparition plus élevées présentent des profils d’expression génique liés à des stades plus avancés de la transformation cancéreuse et sont moins riches en ARN non codants.
Non codants mais signifiants
Pour les chercheurs, l’ensemble de ces résultats suggèrent que l’expression des ARN non codants est liée au recrutement et à l’activation de cellules immunitaires avec pour conséquence une limitation du développement des lésions précancéreuses et de leur évolution vers le cancer. Si une caractérisation précise des rôles régulateurs et immunogènes de ces molécules reste à réaliser, ces travaux constituent déjà une avancée importante dans la compréhension des mécanismes de la carcinogenèse du cancer colorectal. Les caractéristiques du microenvironnement précancéreux révélées par ces résultats constituent des biomarqueurs et des cibles qui pourraient être exploités pour élaborer des modalités de suivi plus personnalisées ainsi que des stratégies d’immunothérapie contrant très précocement le développement du cancer colorectal.
[1] E. Morgand et al., Sc. Transl. Med. Vol 18, Issue 883, DOI: 10.1126/scitranslmed.aed2424
[2] F. Pagès et al., The Lancet, Vol. 391, Issue 10135, 2128-2139, 2018. DOI :10.1016/S0140-6736(18)30789-X
Crédit photo de Une : © Office européen des brevets
En savoir sur Jérôme Galon
En savoir sur Jérôme Galon
Jérôme Galon est directeur de recherche de classe exceptionnelle à l’Inserm. Depuis 2001, il est à la tête du « Laboratoire d’immunologie intégrative du cancer » (Inserm, Sorbonne Université, Université Paris Cité) installé au Centre de Recherche des Cordeliers à Paris. Son équipe bénéficie de la labellisation par la Ligue depuis 2019. Ses recherches visent à comprendre comment le système immunitaire intervient à chacune des étapes de la progression tumorale, depuis les lésions précancéreuses jusqu’à l’invasion métastatique.
L’idée maîtresse de ces travaux est que, tout au long de ce continuum, l’activité du système immunitaire constitue un levier exploitable pour développer de nouvelles immunothérapies. Celles-ci pourraient bloquer le développement du cancer dès ses débuts, ou améliorer son traitement lorsqu’il est déjà avancé, voire métastatique.
Pour en savoir plus
La mesure de la densité de certaines cellules immunitaires (des lymphocytes T CD3+ et CD8+) dans le tissu tumoral constitue un test (ou Immunoscore®) qui permet de prédire l’évolution du cancer du côlon.
La mise au point de ce test a valu à Jérôme Galon le Prix de l’inventeur européen 2019 de l’Office européen des brevets.
On considère aujourd’hui les tumeurs comme de véritables écosystèmes dans lesquels cohabitent plusieurs populations de cellules : des cellules cancéreuses, mais également tout un ensemble de cellules « non malades » qui forment, avec d’autres éléments, le microenvironnement tumoral. Différentes catégories de cellules immunitaires, comme les lymphocytes ou les macrophages, constituent la dimension immunitaire de ce microenvironnement. Celle-ci joue un rôle crucial dans le développement du cancer, sa progression et sa sensibilité au traitement.
Pour en savoir plus sur le rôle du microenvironnement tumoral, voir cette autre actualité.
Plus le cancer colorectal est diagnostiqué précocement, et meilleures sont les chances de survie. Le dépistage permet ce diagnostic précoce en détectant les lésions, ou polypes, qui sont à l’origine du cancer colorectal. Le dépistage national organisé est destiné aux personnes considérées comme étant à risque modéré, hommes et femmes âgés de 50 à 74 ans, et se fonde sur un test immunologique réalisé tous les deux ans.
Une stratégie de dépistage individualisé est destinée aux personnes à risque élevé ou très élevé, c’est-à-dire celles qui présentent des antécédents personnels ou une hérédité particulière (syndrome de Lynch, polypose adénomateuse familiale, etc.). On estime que 80 % des cas de cancer colorectal sont sporadiques, que 15 % se développent dans un contexte familial et que 5 % correspondent à des formes héréditaires.
Désigne le processus selon lequel le système immunitaire protège l’organisme du développement cancéreux en détectant et en éliminant les cellules tumorales.
Il s’agit d’agrégats de différents types de cellules immunitaires qu’on retrouve dans les tissus à l’occasion, par exemple, d’une inflammation chronique, d’une infection chronique, d’un cancer. Dans le cancer, la présence de ces structures et leur nombre est indicatif d’un pronostic favorable.
Dans la grande famille des molécules d’ARN, certaines n’ont pas pour vocation première d’être traduites en protéines, mais plutôt de remplir de très nombreuses fonctions de régulation de l’activité du génome et de la cellule. On estime que ces molécules régulatrices représentent 98 % de tous les ARN produits dans la cellule. Depuis peu, la recherche a montré que ces ARN non codants jouaient différents rôles régulateurs, parfois antagonistes, dans le fonctionnement des tumeurs et de l’immunité anticancéreuse.
Ces découvertes permettent aujourd’hui de considérer les ARN non codants comme des cibles thérapeutiques prometteuses, dont l’exploitation pourrait, par exemple, améliorer l’efficacité de l’immunothérapie. Les travaux décrits ci-dessus constituent une illustration de ce champ d’étude en plein développement.
