Au-delà des mutations génétiques, la LAM est marquée par d’importantes perturbations épigénétiques. L’épigénétique correspond à des mécanismes qui contrôlent l’activité des gènes sans modifier l’ADN lui-même. Ces mécanismes jouent un rôle clé dans le développement de la maladie et dans la résistance aux traitements, mais ils restent encore mal compris.
1-EZH2 : une protéine clé dans la résistance aux traitements
Nos travaux se sont concentrés sur EZH2, une protéine qui régule l’expression des gènes en modifiant la structure de la chromatine. Contrairement à ce que l’on pensait jusqu’à présent, nous avons montré qu’EZH2 pouvait agir de plusieurs façons différentes. Certaines cellules leucémiques utilisent une activité alternative d’EZH2, indépendante de sa fonction classique, pour survivre aux traitements.
En analysant des échantillons de patients et des modèles expérimentaux, nous avons observé que cette activité alternative d’EZH2 était associée à des formes plus agressives de la LAM, à un risque de rechute élevé et au maintien de cellules leucémiques très résistantes, souvent à l’origine de la reprise de la maladie.
L’un des résultats majeurs de notre étude est que l’élimination complète d’EZH2, à l’aide de nouvelles molécules, rend ces cellules beaucoup plus sensibles aux traitements, contrairement aux inhibiteurs classiques qui ne bloquent qu’une partie de son activité. Cela suggère qu’EZH2 joue un rôle central dans la résistance aux traitements. Nous poursuivons nos investigations afin de suivre précisément son expression et ses différentes activités, et ainsi mieux adapter les traitements.
2-Une signature épigénétique qui caractérise les patients de LAM
Nous avons également découvert une signature épigénétique originale chez une proportion importante de patients atteints de LAM. Cette signature correspond à une modification épigénétique spécifique localisée sur un groupe de gènes impliqués dans l’organisation de l’ADN. Elle permet de distinguer deux groupes de patients dont l'évolution clinique est différente.
Cette signature épigénétique influence notamment l’expression de la protéine H1.3, qui joue un rôle essentiel dans l’organisation du génome des cellules leucémiques. Lorsque cette protéine est absente, les cellules présentent une diminution de leur capacité à se diviser et une activation de mécanismes de défense, ce qui suggère un rôle clé dans l’agressivité de la maladie.
Nous avons également montré que cette signature épigénétique modifie l’activité oncogénique de la protéine NPM1 mutée, une anomalie fréquente dans la LAM, ce qui pourrait expliquer l’hétérogénéité entre les patients, malgré la présence de cette même anomalie. Nous orientons nos recherches vers une meilleure compréhension de de l’activité épigénétique de NPM1mut.
Ces résultats sont importants, car ils montrent qu'une même protéine ou une même mutation peuvent avoir des effets très différents selon le contexte épigénétique de la cellule. Comprendre l’influence de ce contexte permettra d'expliquer pourquoi des patients atteints de la même forme de leucémie répondent différemment aux traitements. À terme, ces découvertes pourraient permettre de mieux prédire le risque de rechute, de personnaliser les traitements et de mettre au point de nouvelles stratégies thérapeutiques pour surmonter la résistance aux traitements.
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